高佑，字子集，小名次奴，渤海人。本名禧，因與咸陽王同名，高祖賜名佑。司空高允從祖的弟弟。祖高展，任為慕容寶的黃門郎，魏太祖平定中山，展遷居京城，卒於三都大官任上。父高讜，跟從世祖滅赫連昌，因功拜授游擊將軍，朝廷賜爵南皮子。與崔浩共參著作，遷任中書侍郎。轉任給事中，冀青二州中正。假散騎常侍、平東將軍、修縣侯，出使高麗。去世，贈安南將軍、冀州刺史、假滄水公，謚稱康。高佑兄高祚，襲父爵位，為東青州刺史。
高佑廣泛涉獵經史，喜好文學雜說，材性通達，不拘小節。初拜中書學生，轉任中書博士、侍郎。朝廷又因高佑招順邵郡群賊之功，朝廷賜爵建康子。高宗末年，兗州東郡吏獲得一隻異獸，獻給京城，當時人都沒有認得的。皇帝下詔詢問高佑，高佑說：「這種東西是三吳所出，它的名字叫鯪鯉，其他地方都沒有，今天我們得到了它，這不預示著吳楚之地，要歸我大魏嗎？」又有人在零丘得到一枚玉印獻給朝廷，帝詔拿給高佑看，高佑說：「印上有籀書二字，文曰『宋壽』。壽者，命也，我獲其命，也是歸我的徵兆。」顯祖初年，劉義隆兒子義陽王劉昶奔歸魏朝，薛安都等人以五個州降附，當時人都說高佑的話很靈驗。
高祖拜授高佑為秘書令，後來高佑與李彪等人啟奏說：「為臣聽說典謨作，讓人的話語言論得以光著；載籍作，做的事情便能昭揚。這樣《尚書》成為記言之體，《春秋》便是錄事之作。查閱以前所流傳的志傳，都是論言記事的實錄也。夏、殷以前，其文字不備。從周代以降，典章備舉。史官之作，文質不同；立書意旨，隨著不同的時代都有差異。至於左氏，記言記事，兩致並書，可以稱得上是存留史家本意，而不是完整的史書之體。到了司馬遷、班固，他們兩人都是博有才識之人，敘錄今古，備在章法，雖然不能說面面俱到，但確實可以稱得上是前代史書中的優秀之作了。至於後漢、魏、晉的史書都可忽略放過。只有我們聖朝創製上古，開帝基於長髮，自始均以後，至於成帝，這其間世數久遠，所以史書未能傳記。為臣等疏劣陋粗，忝居史職，披覽《國記》，私有撰史之意。愚見以為自從王業開始，眾事草創，皇始年間以來，光被中土，我們應依參司馬遷、班固大致的體制，讓事實分類相從，紀傳區別，表志分開，像這樣修述史書，各類事實都可包括在內了。伏惟陛下先天開物，洪宣帝命，太皇太后淳曜乾坤二儀，惠和王度，聲教之所漸漸和洽，風澤之所深加，固然已經義振前王了。加上太和元年以來，年代雖未有三十年，然而嘉符禎瑞，備加完善於往日；洪功茂德，事更精粹於前世。會稽藏玉牒之章，泰山想石記之列。而秘府史家記述勳功，卻述美未盡。將讓皇風大美，或有缺而不載；功臣善績，或遺而不傳。從著作郎以下，臣請啟其中才識俱嘉者，參與撰造國書，如果能夠得到人才，史書三年就可修成。然後大明之德功，光於帝篇；聖後之勳業，顯於皇策。轉命忠貞之倫，納言司直之士，都會備具載籍了。」高祖接受了他的意見。
高祖從容問高佑說：「近來水旱不調，五穀不熟，有什麼辦法可以防止災害而獲得五穀豐登呢？」高佑回答說：「過去堯、湯之運，也不能去除運數中的九年旱災，陛下您道同前政，對付眼前的小旱又有什麼辦法呢？只有選拔賢才佐治政事，不干擾老百姓順時耕作，這樣的話就災消豐至了。」高祖又問他防止奸盜的方法，高佑說：「過去宋均樹德，害人之獸都不到他的治域來；卓茂善於教化，蝗蟲都不入其境。盜賊是人，如果我們訓教有方，哪有不容易停息的呢。我以為讓宰守們做到貞正良端，那奸盜就會止息了。」高佑又上疏說：「現在的選舉，不管其人治理見識的優劣，專門追究人年齡勞績的多少，這不是人盡其才的做法。我們應該停止專究薄藝，放棄那種無功之勞，惟才是舉，那就會使官吏們風氣端正。又有功勞的大臣，雖說其年勤可以著錄，但才非撫人，則可以加之以罰賞，不應委之以方伯之任。這就是所謂王者可以給人以財而表示親近，而不可私自許諾別人官職以示關係好。」高祖都很推許。加授給事中，冀州大中正，其餘官職照舊。當時李彪專統著作之事，高佑為令，不時地關懷寫作而已。
出任持節、輔國將軍、西兗州刺史、假東光侯，鎮守滑台。高佑以郡國雖有太學，縣黨也應有學校，於是在縣立講學，黨立小學。又命令，一家之中，自立一碓，五家一起，共造一口井，以便給行人提供食飲，不讓婦人舂米打水。又建立起禁止奸賊的辦法，令五五相保，如發生盜事則五五連坐，這種方法一開始做起來雖然看起來煩瑣，後來卻使治安大為好轉，寇盜行為都停止了。
轉任宋王劉昶師傅。因高佑過去參與律令制定的功勞，朝廷賜帛五百匹、粟五百擔、馬一匹。劉昶以其官舊年老，雅相看重，妓女妾婢，也沒少給他。拜授光祿大夫，師傅官職如故。劉昶死後，朝廷征拜他為宗正卿，而高佑留連彭城，久不赴任。於是尚書僕射李沖奏高佑徘徊怠慢於淮、徐，無事拖延朝廷之命，免官三年，以贖其罪。帝下詔免除高佑宗正卿之職，復其官光祿大夫。太和二十三年(499)去世。太常卿議謚為煬侯，詔曰：「不遵上命曰『靈』，可謚曰靈。」