司馬德宗即位為晉安帝，改年號為隆安。司馬德宗授予司馬道子以太傅、揚州牧、中書監等職，加賜特殊的禮儀，其儀仗有黃鉞、羽葆、鼓吹等，又增賜衛士一百人入殿。不久，朝廷內外各種事務都必須首先經過司馬道子之手。尚書僕射王國寶輕薄無德行，被道子當作親信，他的權勢顯赫，震懾京城建業，竟然擅自把禁衛東宮的士卒用來配備自己的私府。司馬道子任用王緒為輔國將軍、琅邪內史，又擅自兼併守衛石頭城的軍隊，把他們屯駐在建業城。王緒還兼任他的從事中郎，在中樞部門主事，倍受寵幸而主持朝政。
司馬德宗屬下的兗州刺史王恭向來憎惡王國寶、王緒這一幫人擾亂朝政，就約荊州刺史殷仲堪到期同時舉事。王恭上奏表給司馬德宗說：「王國寶犯有滔天大罪，我恭敬地向陛下陳述他的罪狀。前任荊州刺史王悅，是王國寶的同胞兄弟。王悅在西藩任上，不幸喪亡。國寶向陛下告假奔喪，卻遲遲不願上路，御史台對此事進行糾察，他害怕獲罪黜免，就改換衣服冠帽，偽裝成婦人，與婢女同坐一車，到相王司馬道子那裡求情。再則先帝暴崩之時，朝廷上下莫不驚哭，但國寶若無其事，絲毫不見悲哀之貌，並且潛入宮中，謀求施行奸計，想要詐稱聖上遺詔，偽造皇帝璽印。事實昭著在外，上下莫不知曉。先前讒言離間王纂、王珉兄弟，使二者不和勝過仇敵；後又樹立私黨，遍及朝廷官府。侵吞軍隊物資儲備，據為私人財產；公然賣官鬻爵，威勢恣肆於天下。網羅不得志者，招集亡命之徒。輔國將軍王緒凶狂狡詐，為人所不齒，二人狼狽為奸，共同竊居要位。彼等自知惡貫滿盈，人鬼都為之怨憤，就圖謀背叛朝廷，廢毀天下。昔日趙鞅興晉陽之甲，剷除君側之惡，我雖拙笨愚劣，豈敢忘卻這個道理。」王恭的表章送到朝廷，司馬道子得知以後就密謀要討伐王恭，任司馬元顯為征虜將軍，令內外各路軍隊暗中嚴加防備。但王國寶惶恐畏懼，不知道怎麼行事，就派出數百人守衛竹裡，夜晚遇到大風大雨，將士各自奔散而回。王緒勸說王國寶殺死王纂，然後出兵南征北伐，王國寶不聽，反而向王纂徵求對策。不久王國寶恐懼過度，就向朝廷上表請求免去自己的官職。沒過多久他又畏懼而反悔，就詐稱司馬德宗有詔令其官復原職。司馬道子既不能抵抗王恭等人的軍隊，又想要借此而推卸自己的罪責，就把王國寶逮捕起來交付廷尉處死，又斬王緒於市，以取悅於王恭等人。司徒左長史王廣欽因為母親亡故而在吳郡服喪，王恭就授予他吳國內史之職。王廣欽就徵集動用吳興等各郡的兵卒。王國寶被處死之後，王恭要王廣欽仍回家服喪。王廣欽認為這是一次極好的機遇，可以實現自己的意願，於是就佔據吳郡，派遣自己的子弟率兵攻擊王恭。王廣欽以女兒為真烈將軍，也設置各種文武官員，領兵自衛。王恭派司馬劉牢之前往征討，平定了王廣欽。
司馬德宗屬下譙王司馬尚之兄弟又去遊說司馬道子，認為當前各地藩鎮勢力強盛，而朝廷宰相權勢薄弱，應當暗地裡樹置朋黨，作為保衛自己的屏障。司馬道子同意他們的看法，就分派自己的心腹之人，佔據許多位置重要的州郡，從此內外騷動不得安寧。王恭深恐發生禍害，再次秘密相約殷仲堪、西中郎將庾楷、廣州刺史桓玄按期舉兵同會於京都建業。桓玄等人立即響應。王恭向朝廷上表，向各地傳檄，以討伐江州刺史王愉、司馬尚之作為起兵的事由。殷仲堪派龍驤將軍、南郡相楊全期率水師五千人從江陵進發，桓玄向殷仲堪借兵，殷仲堪也借給他五千兵馬。於是，司馬德宗採取了嚴密的防衛措施：給司馬道子加賜黃鉞；派右將軍謝琰領兵抵抗王恭等人；任司馬元顯為征討都督，率領眾軍作後續相繼進發；令前軍王王旬率領中軍府的部隊駐紮在京都北郊；任司馬尚之為豫州刺史，率領其弟司馬恢之、司馬允之向西討伐庾楷等人。所有各部都令人舉著白虎幡走在前列。王恭派劉牢之為前鋒，駐紮在竹裡。當初，司馬道子圖謀除掉王恭，曾許以重賞收買了劉牢之，劉牢之就殺了王恭的別帥顏延和他的弟弟顏強，把兩個人的首級送給謝琰。謝琰與劉牢之同時襲擊王恭，王恭被打敗逃往曲阿，被湖浦軍尉拿獲，解送到建業。司馬尚之與庾楷之子庾鴻在牛渚交戰，斬殺了庾鴻的前鋒將領殷萬，庾鴻只得逃回到歷陽。司馬尚之還是不敢渡水作戰。桓玄、楊全期等突然到達橫江，司馬尚之引兵退走，司馬恢之所率領的軍隊全部覆沒。桓玄等人徑直到達石頭城，殷仲堪所部繼而進到蕪湖，建業受到威脅，京城震駭。司馬道子在倪塘把王恭處斬。桓玄等人無心戀戰，於是退兵回到尋陽。
這一年冬天，司馬德宗派遣使者來大魏朝貢，並請求派軍隊前去討伐姚興。第二年夏天，司馬德宗又派使者前來朝貢。
司馬德宗授任司馬元顯為揚州刺史。司馬道子有病，元顯生怕自己不能承襲他的職位，就偽造旨意擅自就任，而道子卻毫無所知。等到他病癒之後，得知此事大怒，由於司馬元顯已受任，也就不再改正過來，從此朝廷內外一切政事都由司馬元顯裁斷。司馬道子一向嗜酒，治理政務的時間非常少，到這時更是無事可做，就以白晝當作夜晚，只顧飲酒。當時人們都說道子是東尚書，元顯是西尚書，西府門第車馬繁雜，東邊府第則門可羅雀。司馬元顯年輕氣盛，一時間位尊權重，更加驕奢婬暴，於是遠近的人都背地裡譏諷、指責他。
當初，司馬德宗所屬新安太守孫泰因以旁門左道惑眾而被誅戮，他的侄子孫恩逃竄到東海島上，許多妖黨都追隨他，到這時孫恩就糾集妖眾，進攻上虞，殺死縣令，率其部下一百人左右徑直奔向山陰。會稽內史王凝之信奉五斗米道，孫恩將要到來，他沒有事先派軍隊抵抗，而是在道人所居之室跪拜禱告，口裡不斷念著咒語，向空中指指劃劃，好像是在囑托什麼事情。王凝之的下屬都勸他討伐孫恩，王凝之卻說：「我已經祈請大師發兵，凡是各處渡口要道都各有數萬人馬。」直到孫恩逼近，他才聽從部屬意見派兵抵禦。及至軍隊剛剛出動，孫恩率人已經到了跟前。王凝之戰敗，狼狽逃跑，過了一夜就被孫恩捕獲。十天之內，孫恩聚集部眾數萬人，自號平東將軍，強迫當地名士接受偽職。於是，各郡的人被妖術蠱惑，一齊殺死太守縣令而響應孫恩，一時間妖眾雲集。吳國內史桓謙逃走，吳興太守謝邈被害。
自從司馬德宗即位以來，其朝廷內外乖迕叛逆，石頭城以外都被荊州、江州刺史把持，長江以西的地方則受命於豫州刺史，京口以至長江北部都被兗州刺史劉牢之等人所挾制，司馬德宗的政令，只有三吳之地可以推行而已。孫恩既然作亂，江南八郡全都淪為賊寇的地盤，直到丹陽各縣，處處都是賊寇蜂起，建業城變得衰弱不堪。而且被妖術蠱惑之徒，大多潛伏在各個都邑，百姓人人危懼，常常擔心被妖眾竊據。於是各部軍隊嚴加防衛，劉牢之聯合衛將軍謝琰共同討伐賊寇。賊眾根本不執行禁令，肆意搶劫殺戮，士民百姓被殺害的不計其數，有的縣令被賊人剁成肉醬強逼他的妻兒吃，不肯吃的人就被拿去肢解，賊寇的暴虐竟至如此。驃騎長史王平之死後尚未埋葬，孫恩就打開棺材把屍體燒掉，用他的頭骨當作大小便的器具。劉牢之率軍征討把他們打敗。謝琰率軍將要到達吳興，賊徒聞風逃走，驅趕強逼士民百姓，逃到山陰。被諸妖眾踐踏的家中，婦女受害尤甚，凡是沒有跟他們走的，就把她的嬰兒盛妝打扮投進水中，並且說：「祝賀你先登上仙堂，我不久就會來找你的。」賊寇被驅趕走散之後，各地城邑房屋都被焚燬，只是在城外偶爾能見到人跡，過了一個多月才漸漸有人回來。謝琰屯兵留守烏程，派他的部將高素協助劉牢之。劉牢之率領眾軍渡過長江。起初，孫恩聽說八郡的人都響應他，就對他屬下的官員說道：「天下從此不會再有什麼事了，我當與各位穿上朝服而進入建業城。」後來聽說劉牢之的軍隊到達長江，又對他們說：「我割據浙江，也不失為做又一個勾踐。」不久得知劉牢之已經渡江，他就說：「我並不以逃跑為恥。」於是就逃走了。孫恩逃跑時令人沿路丟棄許多珍寶財物，劉牢之的將士見了就爭著拾取，不能窮追賊軍。
孫恩再次逃到了海上。起初，三吳之地困於賊寇肆虐作亂，都翹首盼望劉牢之、高素等人的軍隊到來。他們的軍隊來到之後，同樣放肆地搶掠施暴，百姓都大失所望，無不怨恨其荼毒。孫恩逃到海上，其部下又輾轉跟從於他。於是他率眾攻破永嘉、臨海，再次進入山陰。謝琰迎戰身亡。於是建業大為震驚，派冠軍將軍、東海太守桓不才，輔國將軍孫無終，廣陵相高雅之等人向東征討孫恩。吳興太守庾恆懼怕妖黨再次興起，就大行誅戮，殺死男女數千人。孫恩又在余姚打敗了高雅之，高雅之敗逃回到山陰。司馬元顯在建業自封為後將軍、開府儀同三司、都督十六州，原任的官職全都照舊；授予他的兒子司馬彥章為東海王，食邑吳興四萬餘戶，精心挑選文章博學之士作為臣僚，文武官員的設置如同一個小朝廷。孫恩渡海而來很快就到達京口，擁有戰士十萬人，劉牢之在山陰阻截，眾軍畏懼不敢同他周旋，孫恩於是徑直向建業前進。司馬德宗惶恐驚駭，立即徵召豫州刺史司馬尚之。當時建業內外一片驚懼混亂，但司馬元顯卻設置盛大酒宴，司馬道子則只是每天在鍾山祈禱神明。孫恩之眾漸漸逼近，城中百姓驚恐萬分。司馬尚之率領精銳騎兵迅速趕到，直接屯兵在積弩堂。孫恩當時碰到逆風，不能快速行進，走了幾天才到達白石。孫恩原以為司馬氏諸軍分散，想要乘其不備進行偷襲，但他聽說司馬尚之還在建業，又聽說劉牢之的軍隊沒有退走，不敢上前攻擊，就向郁州方向前進。孫恩的別帥盧循攻陷廣陵，大肆擄掠而去。
桓玄聽說孫恩部眾逼近建業，就在軍前樹起大旗，採取措施嚴密防備，一面給朝廷上表請求發兵征討。當時孫恩離建業並不遠，桓玄請戰的表章又送到了，司馬元顯等人大為驚懼，急忙派人去制止桓玄。庾楷暗地裡差遣使者私自與元顯勾結，說桓玄已經大失人心，部下都不願替他賣力，如果朝廷派兵征伐桓玄，自己願意充當內應。司馬元顯見到庾楷的書信大喜，就派張法順前往與劉牢之謀劃，劉牢之答應這樣做。於是司馬元顯就徵集兵馬，裝配艦船，準備向西征討桓玄。司馬德宗改年號為元興(402)，任命司馬元顯為大都督，率兵征討桓玄。及至桓玄軍到，司馬元顯不戰而敗，父子二人都被桓玄所殺。司馬德宗旋即又改年號為大亨。
魏天興六年(403)，司馬德宗派遣使者來朝朝貢。
司馬德宗封桓玄為楚王，桓玄不久就脅迫司馬德宗親自寫下詔書禪位。司馬德宗出居永安宮。桓玄受禪即位之後，封司馬德宗為南康平固縣王，令他居住在尋陽。天賜元年(404)，司馬德宗在姑熟，二月，他到達尋陽。司馬德宗的彭城內史劉裕殺了桓玄的徐州刺史桓..，與劉毅等人發兵討伐桓玄。桓玄失敗逃往尋陽，又裹挾司馬德宗兄弟奔往江陵，接著又到了荊州。荊州別駕王康產、南郡相王騰之迎接司馬德宗進入南郡府捨。桓玄不久被殺。桓玄部將桓振又來襲擊江陵，殺了王康產和王騰之。他還準備殺死司馬德宗，桓玄的揚州刺史、新安王桓謙苦苦勸阻，才沒有下手。
當時孫恩的舊部盧循捉拿了司馬德宗的廣州刺史吳隱之，自號平南將軍、廣州刺史，令他的同黨徐道覆佔據始興，其餘各郡都安排他的親信黨羽把持。
司馬德宗在江陵再次即位，改年號為義熙(405)。尚書陶夔前往迎接司馬德宗，到達板橋的時候，突然刮起大風，龍舟沉沒在水裡，死亡十餘人。司馬德宗從江陵出發到了尋陽，他的益州刺史毛璩、參軍譙縱反叛，進攻涪城，並佔領了它，於是就憑借益州反叛司馬德宗。司馬德宗又從姑熟出發，回到了建業。這一年六月，太祖派軍攻擊司馬德宗所屬巨鹿太守賀申，賀申舉城投降。
永興二年(410)，盧循又在嶺南東山再起，在石城殺了司馬德宗所屬江州刺史何無忌。眾人都想讓司馬德宗向北出走，後來得知盧循並沒有到來，才安定下來。劉裕令撫軍劉毅率兵討伐盧循，被盧循在桑落洲打敗，棄馬步行而還。劉裕的親信孟昶、諸葛長民等人勸劉裕擁司馬德宗過長江，劉裕不聽。
神瑞二年(415)，司馬德宗派廣武將軍玄文、石齊前來朝貢。泰常初年(416)，劉裕發兵征討姚泓。二年，太宗派長孫道生、娥清在石河打敗劉裕的部將朱超石，生擒騎將楊豐，斬首一千七百餘級。
泰常三年(418)，司馬德宗去世，其弟司馬德文繼位。泰常四年(419)，將其年號改稱元熙五年，司馬德文禪位給劉裕，劉裕封司馬德文為零陵王。司馬德文的皇后河南褚氏，她的哥哥褚季之、弟弟褚淡之雖說是司馬德文的姻親，但他們都只為劉裕盡心盡力。司馬德文只要生了男孩，他們就令人找機會殺掉。或者誘使宮內的人，暗地裡加以毒害，前後害死的孩子不止一個。及至司馬德文被劉裕廢除皇帝之位，囚禁在秣陵宮內，他經常害怕遭到他們殺害，雖然和褚氏共居在一間房屋內，但他因害怕他們在食物裡放了毒藥，就自己在前面煮食。泰常六年(421)，劉裕打算殺掉司馬德文，又不想派人去到宮內，就叫褚談之兄弟去探視褚氏，等她出來去到別宮，派去的兵士就越牆而入，進上毒藥給司馬德文。德文不肯飲服毒藥，說：「佛教教規有言，自殺的人來生不再轉為人身。」於是就用被子把他悶死。
自從司馬睿在江南即位以來，直到司馬德文被殺死，國君勢弱而權臣勢強，不能牽制約束，一切賞罰號令，都出於權貴寵臣，國家的危亡，君主的廢奪，各種動亂事故相繼發生，這就是人們所說的夷狄之有君主，不如諸侯之亡國的道理。