吳明徹字通昭，秦郡人。祖父吳景安，齊朝南譙太守。父親吳樹，梁朝右軍將軍。吳明徹幼年父母雙亡，本性很孝順，十四歲時，感歎墳塋還沒有修建，家境貧寒沒有什麼可用來修建墳塋，於是勤勞耕種。當時天下大旱，禾苗莊稼都枯死了，他又悲又氣，每次去到田中，都哭泣不止，仰天傾訴不幸。過了幾天，有人從田里回來，說禾苗已經更生，他不相信，說是欺騙自己，到田中去看時，發現竟和那人說的一樣。秋天獲得大豐收，足夠安葬用。當時有一個姓伊的人，擅長風水墓地之術，對他的哥哥說：「您安葬父母的那一天，一定有騎白馬逐鹿的人經過墳地，這是最小的兒子大貴的徵兆。」後來果然這事應驗，吳明徹就是吳樹最小的兒子。
吳明徹離家出任梁朝東宮直後。侯景進犯京師時，天下大亂，他有粟麥三千餘斛，而鄉親們飢餓無食，於是告訴幾位哥哥說：「當今草野盜賊四起，人不能考慮太長遠，怎麼能有這些糧食卻不和鄉親們共用呢？」於是按人口平分，和他們同豐儉，盜賊們聽說了就避開，賴以生存下來的人很多。
高祖鎮守京口時，深切邀約他，吳明徹於是謁見高祖，高祖走下台階接他，拉著他的手入席，和他談論當世的事情。吳明徹也略讀過書史經傳，隨汝南的周弘正學習天文、虛空、遁甲，略通曉其中奧妙，非常自負為英雄，高祖認為他非常不平常。
承聖三年(554)，被任命為戎昭將軍、安州刺史。紹泰初年，隨周文育討伐杜龕、張彪等。東道平定後，被授職為使持節、散騎常侍、安東將軍、南兗州刺史，封為安吳縣侯。高祖受禪稱帝，任命吳明徹為安南將軍，仍然和侯安都、周文育率軍討伐王琳。大軍失敗覆滅後，吳明徹拔營回都。世祖即位，詔令由原職加任右衛將軍。王琳失敗後，被授職為都督武州、沅州二州諸軍事、安西將軍、武州刺史，其他職銜全部不變。北周派大將軍賀若敦率領騎兵步兵一萬多人忽然到達武陵，吳明徹寡不敵眾，把部隊帶到巴陵，仍然在雙林打敗了北周的偏軍。
天嘉三年(562)，被授職為安西將軍。周迪在臨川反叛，詔令吳明徹任安南將軍、江州刺史，兼任豫章太守，統率眾軍，來討伐周迪。吳明徹平素性格剛直，所轄內部不很和睦，世祖聽說後，派安成王陳頊安慰告知吳明徹，命令他以原號還朝。不久又被任命為鎮前將軍。
五年(564)遷任鎮東將軍、吳陳書興太守。告辭去吳興郡就任時，世祖對吳明徹說：「吳興雖然只是一個郡，但它是皇帝故鄉，很重要，所以把它交給你。要盡力啊！」世祖身體不適時，徵召授職為中領軍。
廢帝即位，任命他為領軍將軍，不久遷任丹陽尹，又詔令他可帶四十名武裝士兵出入皇帝和公爵住處。到仲舉假托高宗傳令，毛喜知道他的陰謀，高宗疑忌害怕，派毛喜和吳明徹謀劃此事。吳明徹對毛喜說：「高宗居喪，日常紛繁的政務不免有過失，外臨強敵，內有大喪。皇上親近之人比周、邵還真誠，品德高過伊、霍，社稷最為重要，希望皇上能把到仲舉的奏章留在禁中不批示，好好計議，千萬不要過於疑忌。」
湘州刺史華皎暗裡有叛朝之志，詔令吳明徹為使持節，散騎常侍，都督湘州、桂州、武州三州諸軍事，安南將軍，湘州刺史，送給他一部鼓吹，援助征南大將軍淳於量等主兵討伐華皎。華皎被平定後，任命他為開府儀同三司，晉爵為公。太建元年(569)，授職為鎮南將軍。四年，徵召為侍中、鎮前將軍，其他職銜不變。
適逢朝廷商議北伐之事，公卿們有不同的意見，吳明徹決定計策請求前往。五年，詔令升任他為侍中、都督征討諸軍事，又給他一部女樂。吳明徹統率十多萬大軍，從京師出發，長江沿線的城鎮相繼投降，並殷情款待大軍。大軍抵達秦郡，攻克水柵。北齊派大將尉破胡率軍援救，吳明徹打跑了他們，殲敵很多，秦郡於是投降。高宗因為秦郡是吳明徹的故鄉，詔令準備牛、羊、豬三牲，下令拜祠上墳，文武羽儀很盛大，鄉里都以此為榮。
攻克仁州，授職為征北大將軍，晉爵為南平郡公，增加食邑至二千五百戶。又攻克峽石岸上的二座城池。進逼壽陽，北齊派王琳率軍守衛。王琳抵達，和刺史王貴顯保住壽陽外城。吳明徹認為王琳剛到，軍心尚未歸附，趁夜晚攻打，半夜打敗敵軍，北齊軍退據相國城和金城。吳明徹命令部隊加緊修治進攻器械，又逼肥水灌城。城中很潮濕，很多人都患痢疾，手腳都腫了，死者達十分之七。適逢北齊派大將軍皮景和率領幾十萬大軍前來援救，在距離壽春三十里遠的地方，駐紮下來不前進。將領們都說：「牢固的城池還沒有攻克，敵人強大的救援部隊就在附近，不知道您的計策將如何制訂？」吳明徹說：「用兵貴在迅速，而敵人紮營不進，自己折損自己的鋒芒，我知道敵人不敢交戰這一點是明確的了。」於是親自穿上鎧甲，戴上頭盔，從四面猛攻，城中震動恐慌，一鼓作氣攻克了敵城，生擒王琳、王貴顯、扶風王可朱渾孝裕、尚書盧潛、左丞李..馬余，送到京師。皮景和驚慌害怕而逃跑，繳獲了他的全部駝馬和輜重。王琳被捉住後，他的老部下大多留在軍中，王琳一向都得將士之心，看見他的人都抽泣著低下頭來，不敢望他，吳明徹擔心會有禍亂，派親信追殺了王琳，傳送他的首級。皇帝下詔說：「壽春是古都會，有淮河、汝水環繞，地勢險要，控制黃河、洛水，地理位置重要。重臣吳明徹，圖謀宏偉，一舉攻克。他遠大的謀略壓倒當世。往日夷族在這裡駐紮，營造天子基業，烏煙瘴氣。如今一舉掃平，恢復我疆土，功勳卓著，應任都督豫州、合州、建州、光州、朔州、北徐州六州諸軍事、車騎大將軍、豫州刺史，增封食邑至三千五百戶，其他職銜不變。」詔令派謁者蕭淳風，去壽陽冊封吳明徹，在城南設壇，二十萬將士列旗擊鼓操戈披甲，吳明徹登壇接受冊封，禮儀完畢後退下，將士們無不歡呼雀躍。
起先，秦郡隸屬南兗州，後來隸屬譙州，到此時，詔令譙州的秦、盱眙、神農三郡還隸於南兗州，是因為吳明徹的緣故。
六年(574)，吳明徹從壽陽入朝，皇帝車馬駕臨他的住宅，賜給他一部鐘磬、一萬斛米、二千匹絹布。
七年(575)，吳明徹進攻鼓城。大軍抵達呂梁，北齊所派援兵先後到達的有幾萬人，吳明徹又大敗他們。八年，晉陞為司空，其他職銜不變。皇帝又下詔說：「往日軍事行動都樹起旗幟，兩軍交戰都擊鼓助陣，近來謬誤更替，多與舊章不和，至於隊伍，不能互相識別。今日應供給司空、大都督的夫鉞和龍麾，他的次將也各有差別。」不久被授職為都督南兗州、北兗州、南青州、北青州、譙州五州諸軍事，南兗州刺史。
適逢周氏滅北齊，高宗打算征服徐州、兗州。九年，詔令吳明徹進軍北伐，命令他的大兒子戎昭將軍、員外散騎侍郎吳惠覺兼理州中事務。吳明徹的部隊抵達呂梁，北周的徐州總管梁士彥率軍抵抗交戰，吳明徹多次打敗他，於是梁士彥退兵守衛城池，不再敢出戰。吳明徹又逼清水來灌城，在城下環列船艦，加緊攻打。北周派上大將軍王軌率軍救援。王軌輕裝從清水進到淮口，橫在水中豎起木頭，用鐵鎖穿住車輪，阻斷船的通道。將領們聽說後，很驚慌害怕，商議想劈開攔河壩，移動軍營，用船載馬，馬主裴子烈建議說：「要是劈開攔河壩放船下去，船肯定傾覆，怎麼能行呢？不如先把馬打發出來，這樣就行了。」剛巧吳明徹苦於背上生病很厲害，知道事情不會成功，還是同意了。於是派蕭摩訶率領幾千兵馬先回來。吳明徹又自己陳書掘開攔河壩，趁著水勢退軍，希望獲得成功。到清口時水勢漸漸小下來，船艦都不能渡過，部隊都潰散，吳明徹走投無路，於是被擒。不久因為憂憤加重病情，死於長安，時年六十七歲。
至德元年(583)，皇帝下詔，表彰吳明徹一生功績，對他百戰百勝的謀略和勇猛深加讚賞，對他被俘而不能赦免深表同情。追封為邵陵縣開國侯，食邑一千戶，其子吳惠覺嗣爵。