陸慧曉字叔明，是吳郡吳縣人。祖父陸萬載，曾任侍中，父親陸子真，元嘉中任海陵太守。當時中書舍人秋當是皇帝寵臣，家在海陵，曾回鄉安葬父親，陸子真不與他往來，秋當要他調遣民工造橋，陸子真以妨礙農事不准。彭城王劉義康聽說這件事很賞識他。因眼疾辭海陵太守之職，回去任中散大夫，後去世。
陸慧曉清雅剛正，交友謹慎。會稽內史同郡的張暢在陸慧曉很小的時候，便為他的與眾不同而喜歡他。張緒稱他是「江東的裴、南齊書樂」。開始應州郡選拔，舉為秀才，任衛尉史。歷任諸府行參軍。因母親老邁回家奉養，十多年不出仕為官。太祖輔政時，出任尚書殿中郎。大家來祝賀他，慧曉舉酒說：「陸慧曉年過三十，岳父又負責選任官員的工作，不過才作個尚書郎，你們還認為有什麼值得慶賀的嗎？」
太祖明令嚴禁奢侈，陸慧曉草擬詔書，被太祖賞識，授予他太傅東閣祭酒之職。建元初，又調任太子洗馬。武陵王蕭曄主持會稽，皇上為他精心選擇僚屬，任命慧曉為征虜功曹，與府參軍沛國劉王進共同負責向朝廷匯報工作。行到吳縣，劉王進對人說：「我聽說張融和陸慧曉家都在這裡，這裡有水流，此水一定別有味道。」於是去到河邊，舀水喝了下去。
廬江何點向豫章王蕭嶷推薦陸慧曉，讓慧曉補任司空掾，加以禮遇。又調任長沙王鎮軍諮議參軍。安陸侯蕭緬為政吳郡，對慧曉的禮待異於別人，慧曉請求在蕭緬府中任諮議參軍。又調任始興王前將軍安西諮議，兼冠軍錄軍參軍，調任司徒從事中郎，又遷為右長史。當時陳郡謝月出為左長史，府公竟陵王蕭子良對王融說：「我府中這兩個得力助手，若在前朝有誰能比得上？」王融說：「兩賢同時，便是前所未有的。」蕭子良在西邸抄書，讓慧曉也參與其事。
不久陸慧曉調任西陽王征虜、巴陵王后軍、臨汝公輔國三府長史，行府州事。又為西陽王左軍長史，兼任會稽郡丞，行郡事。隆昌元年(494)，調任晉熙王冠軍長史、江夏內史，行郢州事。慧曉共輔佐五王政事，為人清正嚴謹，僚佐以下人來造訪，總是起身相送。有人對慧曉說：「長史身份貴重，不宜過於謙和，委屈自己。」慧曉回答說：「我一向討厭別人無禮，不能不以禮待人。」但他不曾擔任過某部門或地方的長官，有人問原因，慧曉說：「貴人不想著這些，而賤者總想這些。人生怎麼可老想著地位輕重呢？」他一生經常自稱是人位。
建武初，陸慧曉任西中郎長史，行事、內史職務不變。不久被任命為黃門郎，未去就職，又調任吏部郎。尚書令王晏選送自己門生補仕內外重要機構，慧曉用了幾人便不再用了，王晏很惱恨他。後來送他一名女妓，想和他修好，慧曉不接受。吏曹都令史行使權力以來，關於官員的選任，慧曉按自己意志行事，從未和他說什麼。皇帝派侍從單景俊去責問這件事，慧曉對景俊說：「我六十歲年紀，不需要問都令史怎樣做吏部郎。皇上若覺得我不稱職，我馬上就可以不幹了。」皇上很忌憚他。後來想任命他為侍中，因為他身形短小，才罷。出京任輔國將軍、晉安王鎮北司馬、征北長史、東海太守，行府州事。入京任五兵尚書，分管揚州。崔惠景事件平定後，兼任右軍將軍，出京掌管南徐州，不久，仍調為持節，都督南兗、兗、徐、青、冀五州軍事、輔國將軍、南兗州刺史。到任不久，因病回來，後去世。其時六十二歲。追贈為太常。