崔慧景字君山，是清河東武城人。祖父崔構，曾任奉朝請，父親崔系之，曾任州別駕。
崔慧景先是做國子學生，宋朝泰始中，逐漸升至員外郎，又調任長水校尉，寧朔將軍。太祖(蕭道成)在淮陰時，慧景與他同族的崔祖思同時主動結好太祖，太祖欲北渡廣陵，派慧景在陶家後渚備船，此事雖然未成，但慧景因此而被寵信。被授官前軍。沈攸之事件平定後，便出任武陵王安西司馬、河東太守，又防衛陝西。
升明三年(479)，豫章王為政荊州，慧景留任鎮西司馬，兼諮議，太守如故。太祖受禪做皇帝後，封他為樂安縣子爵，食邑三百戶。豫章王派慧景回京師獻表祝賀，太祖召見他，加意慰勞。調任平西府司馬、南邵內史。又調為南蠻長史，加輔國將軍，內史如故。以前蠻府設置僚佐，並不很受重用，從這時開始被重視了。建元元年(479)敵虜入侵，豫章王派慧景率三千人駐紮方城，為司州聲援。敵人退走，梁州反賊李烏奴卻未平定，任慧景為持節、都督梁、南秦、北秦、沙四州軍事、西戎校尉、梁、南秦二州刺史，將軍如故。皇上指示由荊州供給發派，配備實足武裝戰士一千人，步行從襄陽前往鎮所。當初烏奴屢次被官軍打敗，敗走氐部中，乘隙出來，擾亂梁、漢一帶，佔領關城。派使者到荊州遞書請降，豫章王不接受，派中兵參軍王圖南率益州軍隊從劍閣突襲，大破賊軍，烏奴回保武興。慧景發漢中軍隊，進駐白馬。派分支部隊與圖南腹背夾擊，烏奴大敗，逃於武興。
世祖(蕭賾)即位，慧景進號冠軍將軍。在州中聚斂財物，其中有許多珍品。永明三年(485)，以本號還京。調任黃門郎，兼羽林監。第二年，調任隨王東中郎司馬，加輔國將軍。出京為持節、督司州軍事、冠軍將軍、司州刺史。母親亡故，服喪期滿，官復原職。慧景每離開一個州，就把所有財物奉獻上去，動輒數百萬，世祖因此很喜歡他。永明九年(491)，以本號調還京師，任太子左率，加通直常侍。第二年，遷為右衛將軍，加給事中。
這時北虜將要南侵，皇上選派慧景為持節、督豫州的西陽、司州的汝南兩郡諸軍事、冠軍將軍、豫州刺史。鬱林王即位後，慧景進號征虜將軍。慧景因小皇帝剛立，暗中與北虜交往，朝廷對此很疑懼。高宗(蕭鸞)輔佐朝政，派梁王至壽春安撫慰勞他，慧景派人送密信給高宗勸他自己做皇帝，被調回京都，任散騎常侍，左衛將軍。建武二年(495)，北虜入侵徐、豫，慧景以本官假節進軍鍾離，受王玄邈指揮。不久加冠軍將軍。建武四年，調任度支尚書，兼太子左率。
冬，敵虜主將攻打沔北五郡，朝廷假慧景節命他率兵二萬，騎兵千人，進軍襄陽，雍州眾軍都受他指揮。永泰元年(498)，慧景到了襄陽，五郡已入敵手。朝廷加任慧景為平北將軍，設置佐史，分兵助守樊城，慧景屯兵渦口村，與太子中庶子梁王及主帥前寧州刺史董仲民、劉山陽、裴..、傅法憲等率五千多人進攻鄧城。前頭偵察騎兵回來報告，說敵軍將至。不久，望見數萬騎滾滾而來，慧景佔據南門，梁王佔據北門，命令士兵上到城上。這時慧景等人因系輕裝行軍，裝備不足，都有饑乏驚懼之色。軍中有北方來的三個客人，逃去投降了敵虜，把城中情況報告了他們。虜方偽都督中軍大將軍彭城南齊書王元勰分別派武衛將軍元蚪奔赴城東南，截斷慧景的退路；偽司馬孟斌向城東，偽右衛將軍播正駐軍城北，交替向城中射箭。梁王想出城迎戰，慧景說：「胡人夜裡不圍城，到日暮時分他們自會退去。」不久敵人越來越多，慧景在南門撤兵，眾兵士不知內情，在其後奔逃。虜軍從北門入城，劉山陽與部下數百人斷後死戰，虜軍派鎧馬百餘匹突取劉山陽，山陽命射手放箭，三人墜馬，又親手殺了十餘人，不能阻擋，只好且戰且退。慧景從南門出城經過鬧溝，兵士互相踐踏，橋樑全部斷折，虜軍於路兩旁射箭，大將傅法憲被殺，掉到溝裡而死的人層層疊疊。山陽拿襖杖填溝，才得以逃脫，北虜軍主帥率大軍追殺，下午三四點的時候，虜軍主帥到沔北，包圍了大將劉山陽，山陽據城苦戰，到日暮，虜軍才退。眾兵士恐懼，當天晚上都乘船回了襄陽。東昏侯即位，崔慧景被改授為右衛將軍，平北、假節如故。慧景沒有上任。永元元年(499)，遷任護軍將軍，不久加授侍中。陳顯達謀反，加授慧景平南將軍，都督眾軍事，屯兵中堂。當時輔國將軍徐世票掌握兵權發號施令，慧景只是掛名而已。皇帝不久誅殺將相，舊臣都被殺盡了，慧景想到自己年高位重，心裡很不安。
第二年，裴叔業因為壽春降敵，改授崔慧景平西將軍、假節，侍中、護軍如故，率軍隊從水路征討壽陽。軍隊在白下停宿，將要出發時，皇帝在長圍屏的擁護下登上琅笽城送別他。皇帝戎裝坐於城樓上，召慧景單人騎馬進圍內，不許一人相隨。只交談幾句，就走了。慧景得以安全出來，非常興奮。他兒子崔覺任直閣將軍，慧景與他秘密約定：四月慧景到廣陵，崔覺便逃離京城。
慧景離開廣陵幾十里，召集諸將說：「我蒙三帝厚恩，應該不負重托。幼主昏憒，朝廷壞亂，岌岌可危無人扶持，責在今日。我欲與諸君共建大功，以安社稷，眾位以為如何？」眾皆響應。於是回兵廣陵，司馬崔恭祖守廣陵城，開城門迎接。皇帝驚聞此變，以征虜將軍右衛將軍左興盛假節，都督京邑水陸眾軍。慧景過兩天便率兵過江到達京口。江夏王蕭寶玄又作內應，合二鎮兵力，擁戴著蕭寶玄進軍京師。
朝廷派驍騎將軍張佛護、直閣將軍徐元稱、屯騎校尉姚景珍、西中郎參軍徐景智、游溫軍主董伯珍、騎官桓靈福等佔據竹裡數城。寶玄派信使下書給佛護說：「我欲還朝，君為何苦苦阻擋？」佛護回答：「小人蒙國家重恩，於這裡紮下小小的衛戍。殿下還朝，只管一直通過，豈敢阻擋。」遂向慧景的軍隊射箭，於是戰在一處。慧景兒子崔覺及崔恭祖率領前鋒部隊都驍勇善戰，又輕裝不燒火作飯，用數只大舫沿江裝載酒肉為軍糧。每見官軍城中煙火升起，就全力進攻，官兵不能吃飯，因此又餓又乏。元稱等人商量要投降，佛護不答應。十二天後，恭祖等再次攻城，城被攻陷，佛護單騎逃走，被追上斬首，徐元稱投降，其餘大將都死了。慧景兵至臨沂，臨沂令李玉元毀橋斷路，慧景抓住他殺掉了。
朝廷派中領軍王瑩都督各路兵馬，據守湖頭，高築堡壘，上連蔣山西部險要，數萬兵馬嚴守。慧景兵至查硎，竹塘人萬副兒善於射箭打獵，能捕虎，投奔慧景說：「現在大路都被中央軍截斷了，不可前進。只應從蔣山的龍尾上去，出其不意。」慧景同意他的觀點，分派一千多人魚貫爬山，從西崖趁黑夜下山，吶喊衝到城中。中央軍驚恐，立即四散奔逃。皇帝又派右衛將軍左興盛率中央三萬軍兵在北籬門拒戰慧景，也望風逃走。慧景領兵進樂游苑，恭祖率輕騎十餘匹突襲北掖門，又退出，宮門都緊閉著。慧景領眾將士包圍。這時東府、石頭、白下、新亭諸城皆破。左興盛逃走，不得進宮，逃於淮渚荻舫中，慧景將他擒殺了。宮中派兵出來沖蕩都不成功。慧景火燒蘭台府署為戰場，守衛尉蕭暢屯兵南掖門照應城裡，應擊各方進攻，眾人因此才稍稍安心。
慧景口稱宣德太后令。廢皇帝為吳王。這時巴陵王蕭昭胄先逃於民間，投降了慧景，慧景有意立他，故此對於立誰猶豫不決。竹裡大捷，慧景之子崔覺與崔恭祖爭功，慧景不能決斷，恭祖勸慧景射火箭燒北掖樓，慧景認為大事將定，以後重建，還要浪費人工物力，因此不從其計，慧景生性好談禮義，又解佛理，駐於法輪寺，和客人高談闊論。恭祖心懷怨恨。
此前衛尉蕭懿為征虜將軍、豫州刺史，從歷陽步行征討壽陽。皇帝派密使告訴他京城情況，蕭懿率大將胡松、李居士等數千人從採石登岸，駐軍越城，舉火為號，宮城中吶喊稱慶。恭祖先勸慧景派二千人阻斷西岸軍，使其不得渡過，慧景認為城中旦夕之間就可投降，外部救援自然隨之散去。到這時崔恭祖請求出擊義師，又不批准。便派其子崔覺領精兵數千人渡到南岸，義師乘黎明前發動進攻，幾次交戰，其戰士都拚死作戰，崔覺大敗，跳到淮水裡死的有二千餘人，崔覺單人匹馬逃退回來，打開浮橋阻擋淮上通道，當天夜裡，崔恭祖南齊書和驍將劉靈連跑到對方城下投降，崔慧景見眾人情緒渙散，便偷偷帶了幾個心腹逃去，打算北渡長江。城北的諸軍還不知道，還在抗戰。城內出兵沖蕩，殺死數百人。義軍渡過北岸，慧景的殘餘人眾都逃散開去。慧景圍城達十二天，部隊散在京城，也不修築營壘。到逃走時，眾人在路上漸漸散去，他單人匹馬逃到蟹浦，被一個漁父殺了頭，又把他的頭放到酉酋魚籃內，擔到京城獻給了當局，當時崔慧景六十三歲。