杜預字元凱，京兆杜陵人。祖父杜畿，是魏尚書僕射。父親杜恕，是幽州刺史。杜預博學多所通曉，明於國家興廢之道，常說：「立德是我不能做到的，立功立言差不多可以做到。」當初，杜預的父親與宣帝司馬懿不和，被幽禁而死，所以杜預長久不得調升。
文帝嗣位，杜預娶文帝的妹妹高陸公主為夫人，開始拜為尚書郎，繼承祖父豐樂亭侯的爵位。在職四年，轉為參相府軍事。鍾會伐蜀，以杜預為鎮西長史。鍾會謀反，他的僚屬官佐都被害，只有杜預靠他的智慧得免於禍，增加封邑一千一百五十戶。
杜預與車騎將軍賈充等制定律令，完成之後，杜預為律令作了註解，並向皇帝上奏說：「法律是判決案件的準繩和範例，並不是詳細探究事理和人性的書，所以文字簡約而例子明顯，允許做的和禁止做的都省約簡要。例子明顯則人們容易看到，禁令簡要則人們不易犯法。容易看到的人們就知道迴避，不易犯法則刑法就會少用。刑法之本在於簡要明顯，所以必須審訂名分。審訂名分不要拘於細微末節。古代的刑書銘刻在鐘鼎上，鑄在金石上是為了堵塞與刑法相違背的規定，避免執法人巧使舞弊，濫作解釋，現在我所注的是將刑法的內容提綱挈領，區分名分。使用法的人按照名例審定取捨，循繩墨之直，避免像折薪一樣隨意砍削。」皇帝下詔，將此律令與註解頒佈於天下。
泰始年間(265～274)，為河南尹。杜預以為京師是教化天下的基點，由近到遠，凡施政行文，務必以國家大政方針為準。杜預受詔命制定了升降賞罰官吏的考核條例，大致內容是：「臣聞上古之政，主要是順應自然，自己有虛心誠意，人民相應地也會信賴順從，自己心神通暢，天下的事就會順理成章。後世淳樸之風漸散，表彰美的，顯示惡的，設官分職，頒賜爵祿，宣佈六典，詳細考察。然而還要依靠明哲的輔臣，安置忠貞的有司，使名位不得超過他的功勞而獨擅美名，也不得使功勞被隱蔽而與名位不符，為政者都能咨詢採納各方面的意見。到了末世，不能以大道治國，而求助於稠密細碎的法律條文，心有疑就相信耳目，懷疑耳目就相信書簡。書簡愈繁，官方愈偽，法令愈明，巧飾愈多。昔日漢代刺史，歲終也向朝廷上奏，不制定考核條款，只粗略舉出官吏的清濁。魏朝建立考課制度，繼承了漢代京房的遺意，條文十分細密。然而由於條文細碎而違背大體，所以歷代都行不通。不若重申唐堯的舊制，去密而就簡，則簡明而易行。順應萬物之理，心領神會，善惡存於人心。拋開人而專用法，則會傷害理。現在考核薦舉優劣，莫若委任明達的官員，使各自考核自己轄區的官吏。任職一年以後，每歲挑優者一人為上等，劣者一人為下等，統計以後報於朝廷。這樣考核六年，主辦此事的人總集案卷，那些六年都是優的提拔任用，六年都是劣的上奏免官，那些優多劣少的仍舊錄用，劣多優少的降職。現行考核的品位，所指對像不一樣，標準確實有高有低。若照標準高的條文取為優，照標準低的條文就不能評優，主持此事的應當衡量輕重，略微下降，不必盡扣法律條文。己丑詔書認為考課制度難以實行，可聽憑典型例子，推薦例子的理由根據，也是來自輿論風聲。過六年突然來一次推薦，升降賞罰沒有平時的依據，這又不是古代進行三年一考的意思了。現在每年一考，優積多者可以升，劣積多者可以降。以士人君子之心衡量，沒有在原職六年六次罷黜清廉有能者，六次進用劣下者。監司也會隨時彈劾這些人。如令上下公開互相包容過錯，這會使清廉之議頹喪，對官吏的升降也無所取。」
司隸校尉石鑒因為與杜預有宿怨，上奏彈劾杜預，被免職，當時胡虜侵擾隴右一帶，皇帝以杜預為安西軍司，給兵三百人，馬百匹。到達長安，又加秦州刺史、領東羌校尉、輕騎將軍、假節等職銜。當時胡虜兵強盛，石鑒為安西將軍，使杜預出兵擊胡虜。杜預以為胡虜乘得勝之勢，馬匹肥壯，而官軍孤懸敵境而又困乏，應積蓄力量以待時機，春天才能進討，因而陳述了五不可、四不須的意見。石鑒大怒，又奏杜預擅自修飾城門官舍，使軍隊困乏，派御史檻車將杜預囚送廷尉。因為杜預妻是公主，符合刑法中八種減刑的條件，判定以侯爵贖其罪。此後隴右的軍事情況和杜預分析策劃的完全一樣。
當時朝廷上下都認為杜預有籌劃策略的才能，又值匈奴統帥劉猛舉兵反晉，佔領并州西部及河東、平陽一帶，皇帝下詔讓杜預以散侯的身份在宮中出謀劃策，不久又拜為度支尚書。杜預上奏建議籍田和安邊政策，討論處理軍國要事。又作人排新器，興常平倉，定谷價，計算鹽運，制訂考課制度。類似這樣內以利國外以安邊的建議有五十多條，都被皇帝採納。石鑒從軍中回京師，報功不實，為杜預所彈劾，二人遂互相仇恨，有時大吵大鬧，為此兩人都免了官，杜預保留侯爵，兼原來的職務。幾年之後，又拜為度支尚書。
元皇后的陵墓將遷到峻陽陵。按舊喪制，安葬以後，皇帝和群臣即可以脫孝服。尚書上奏，認為皇太子也應脫孝服。杜預提議「皇太子應守古代喪制，服喪三年」，皇帝聽從了這個意見。
杜預以為時歷有差錯，與晷度不合，制訂了《二元乾度歷》上奏皇帝，推行於世。杜預又以為孟津渡口不安全，渡船常有翻沒的危險，請求在富平津建橋。議論此事的人以為殷和周的都城都靠近孟津，歷代聖賢都不曾在此建橋，必然是這裡不可建橋。杜預說：「造舟為梁，就是建河橋。」橋建成以後，武帝帶著百官到橋邊舉行宴會，舉杯向杜預祝酒說：「不是你，此橋是不能建成的。」杜預回答說：「不是陛下的英明，臣也不能施展微小的技巧。」周朝太廟裡的欹器，到東漢時還放在皇帝御座旁，漢末大亂時失蹤，形狀和製作方法也失傳。杜預發揮自己的創造才能，製成一個欹器送給武帝，武帝非常讚歎。咸寧四年(278)秋，連綿大雨，又發生蝗災，杜預上疏陳奏了很多要事，這些事載於《食貨志》。杜預在宮中七年，斟酌處理國家大事，不可勝數，受到朝野的讚美，號稱「杜武庫」，是說杜預心中無所不有。
當時武帝秘密制訂了滅吳計劃，而朝臣議論多有不同意見，只有杜預、羊祜、張華與武帝意見相合。羊祜病重時推薦杜預代替自己的職務，因而以本官假節行平東將軍，兼征南軍司。羊祜死後，杜預拜為征南大將軍，都督荊州諸軍事，賜給追鋒車和第二駙馬。杜預到任後，修繕甲兵，耀武揚威，選拔一支精銳軍隊，襲擊吳西陵督張政，大破張政軍。因有功增封三百六十五戶。張政是吳的名將，佔據要害地方，因無防備而失敗感到羞恥，不把失敗受損的實情報告吳主孫皓。杜預想離間吳主與邊將的關係，向朝廷上表，把俘獲的吳軍歸還給孫皓。孫皓果然把張政召回，派武昌監劉憲代替他。所以大軍臨吳境時，吳國將帥徙移變換，造成動盪不安的形勢。
杜預安排妥當以後，就請示伐吳的時間。武帝答覆待明年大舉伐吳，杜預上表陳述伐吳的理想計劃，他說：「自閏月以來，吳賊只是嚴加戒備，沒有調兵到上游。以常理和形勢推斷，吳賊已窮於計謀，力不能東西兩全，必先護上流，盡力保住夏口以東，以苟延殘喘，沒有理由把更多的兵力調到西境，讓國都空虛。陛下過於聽信朝臣之計議，因而便放棄滅吳大計，放縱敵人就會給自己帶來災禍。這確實是國家的長遠大計，假如實行這個計劃會失敗，不實行也是可以的。為事情制訂計劃當然務求完善牢靠。如果成功，則會開闢太平的基業；不成功，不過費些時光，為什麼就不肯試一試呢？如等到後年，天時人事變化無常，臣恐那時會更加困難。陛下平時的意見，是分別命臣等隨邊界進軍，各軍的進退要東西同步，這是萬全之舉，沒有傾敗的顧慮。臣對這些是明瞭的，不敢以自己的曖昧見解帶來不良後果。望陛下明察。」杜預在一月之內又向武帝上表說：「羊祜與朝臣意見多不同，不事先與朝臣籌劃，而秘密與陛下施此計，這就更加有不同意見。凡事都應該把利與害作比較，今行此計劃，十之八九有利，其餘十之一二至多無功而已。那些認為這個計劃必然破敗的形勢並不存在，只是此計劃不是出於他們自己，有功也沒有自己的份兒，恥於收回不願戰的意見，所以抱住原來的主張不放。近來朝廷事無大小，異議蜂起，雖然各人的想法不同，也多由於依仗陛下的恩寵而不顧國家前途，輕率地表示不同意見。昔日漢宣帝議趙充國所上表，實施以後成功，宣帝斥責那些持異議的人，這些人都叩頭謝罪，這樣是為了堵塞異端。自今秋以來，討賊的好形勢已很明顯。如今日中止行動，孫皓恐怖而生他計，或遷都武昌，修好江南諸城，使其居民遠遷，城不可攻，野無所獲，把大船集中在夏口，則明年攻吳計劃就來不及了。」當時武帝正與中書令張華下棋，杜預的表到了，張華把棋推開說：「陛下聖明神武，朝野清靜，國富兵強，號令如一。吳主荒婬驕奢而暴虐，殺害賢能。當今伐吳，不費功夫即可成功。」武帝即答應了杜預的伐吳計劃。
杜預在太康元年(280)正月，陳兵於江陵，派遣參軍范顯、尹林、鄧圭、襄陽太守周奇等，率兵沿江西上，授給節度之職，一旬之中，連克城邑，都和杜預策劃的一樣。又派遣牙門將管定、周旨、伍巢等，率奇兵八百，駕船夜渡長江，偷襲樂鄉，樹起很多旗幟，在巴山點起火，然後出擊要害之地，奇取吳賊指揮中心。吳都督孫歆震驚害怕，給伍延寫信說：「從北方來的晉軍，真是像飛過長江一樣。」吳地男女投降的有一萬多人。周旨、伍巢等在樂鄉城外埋伏，孫歆派兵抗拒晉將王睿，大敗而還，周旨等率伏兵跟在孫歆敗軍後面入城，孫歆沒有發覺。直至軍帳下，俘獲孫歆而還。所以軍中編了個歌謠說：「以計代戰一當萬。」於是進逼江陵。吳督將伍延假稱請求投降，而仍在城牆上列兵防守，杜預攻下了江陵城。長江上游已經平定，於是沅湘以南直至交趾廣州，吳之州郡都望風歸順，奉送印綬。杜預仗節以皇帝詔命安撫降者。總計斬殺及俘虜吳都督、監軍十四，牙門將、郡守一百二十多人，又借此兵威，遷徙將士及屯戍人家以充實江北。南郡故地都安置了地方官，荊州大地安寧有序，吳人投奔而來的，像歸家一樣。
王睿先上表說得了孫歆的頭，接著杜預將活孫歆送到京師，洛陽人都當著一個大笑話。當時各路軍將領聚會商量滅吳之事，有人說：「已有百年經歷的吳寇，難於一下子滅掉。當今酷暑即將到來，將會有雨澇，生瘟疫，應等到冬天大舉進攻。」杜預說：「昔日樂毅借助於濟西一戰而併吞強齊，今我軍威已振，譬如破竹竿，劈開數節之後，其餘就會迎刃而解，不須著手用力了。」立即指揮群帥，直逼秣陵，所過城邑，無不束手投降。原來認為不能立即平吳的人，寫信向杜預道歉。
孫皓平定以後，杜預率師凱旋而歸，因功晉爵為當陽縣侯，增加封邑連以前的共九千六百戶，封其子杜耽為亭侯，食邑千戶，賜絹八千匹。
當初進江陵時，吳人知道杜預頸上有癭，又怕其計謀，在狗頸上拴個葫蘆給杜預看，每棵有癭的大樹，都在癭上砍出一塊白的，寫上「杜預頸」字樣。城破以後，杜預把幹這些事的人捉起來殺了。
杜預回鎮以後，屢次向皇帝陳述自己家世任職，以為武將不是自己所長，請求退職。皇帝不許。
杜預以為天下雖安，忘戰必危，因而勤於講武，建立學校，江漢人民無不懷念其德，教化廣被萬里。開鑿山洞，設置關隘，派兵屯守要害之地，以維護鞏固太平形勢。又修治邵信臣的水利遺跡，引蚩、育諸水，灌溉田野一萬餘頃，田野劃分區域，刻石為界，公私同利。百姓仰賴杜預而得利，稱之為「杜父」。
杜預對公家之事，凡所知者無不盡力而為。凡他設計興造的工程，必進行周密的考察測度，很少有失敗的。
杜預喜歡傳名後世，常說「高岸為谷，深谷為陵」，刻了兩個石碑，記載他的功勳，一個沉在萬山之下的水中，一個立在峴山之上，說：「誰知道此地以後會不會高山變深谷，深谷變高山呢？」
杜預身不跨馬，射箭不能穿透木札，然而每遇征伐大事，他都居將帥之列。交友接物，恭敬有禮，有人求教，則盡其所知而答，誨人不倦，做事敏捷而言語謹慎。立功之後，閒暇無事，即專心鑽研經籍，著《春秋左氏經傳集解》。又參考各家譜第，成書稱為《釋例》。又作《盟會圖》、《春秋長歷》，成為完備的一家之學，到老年才完成。又撰《女記贊》。當時論者認為杜預文章質直，未被世人重視，只有秘書監摯虞很欣賞，說：「左丘明本是為《春秋》作傳，而《左傳》卻單獨流行。《釋例》本是為《左傳》而設，所闡發的道理不限於《左傳》，所以也單獨流行。」當時王濟懂得相馬，又很愛馬，而和嶠喜歡聚斂財物，杜預常稱「王濟有馬癖，和嶠有錢癖」。武帝聽到後對杜預說：「卿有何癖？」杜預回答說：「臣有《左傳》癖。」
杜預鎮守荊州時，幾次給洛陽的權貴要人送禮物。有人問為什麼要這樣做，杜預說：「我只怕被陷害，不求得益啊！」
杜預當初在荊州因為宴會喝醉了酒，睡在書齋中，外邊人聽到書齋中有嘔吐聲，偷偷從門縫中窺視，只見一條大蛇垂頭嘔吐。聽到此事的人都感到很驚異。後來徵召到京城作司隸校尉，加位特進，行至鄧縣而死，終年六十三歲。武帝很悲悼，追贈為征南大將軍、開府儀同三司。謚號為成。杜預死前寫了一個遺令說：「遠古之人不合葬，他們明白死生之道，生則有識，死則全無。中古聖人改為合葬，大概以為分葬合葬本無定則，主要是為了示教於生者。自此以後，大人君子或合葬或分葬，人生的事還沒有弄清楚，哪能知道死後的事，所以各以自己的願望行事。我以前做台郎，曾因公事經過密縣的邢山。山上有一墳墓，問農夫，說是鄭大夫祭仲的墓，或說是子產的墓，遂即率領隨從人員去祭奠參觀。墳墓造在山頂上，四望無遮無礙，山脈南北走向而墓斜向東北，朝新鄭縣城，意為不忘故國故鄉。墓的隧道只堵塞後面而前面敞開，不填土，告訴人們裡面沒有珍寶，不需要重隔深埋。山上多美石而不用，必收集洧水邊之自然卵石砌墓，以不勞工巧為貴，且此石於世上無用。此種葬法君子推崇其有節儉之情，小人從中無利可取，所以經歷千載而完整無損，這是由儉得來的。我去年春天入朝，因郭氏喪亡，按陪陵的舊制，自己上表在洛陽東首陽山之南營造將來的墓地。所得的地盤中有一小山，其高顯然比不上邢山，然而東仰二陵，西望宮闕，南觀伊、洛，北望夷、叔，曠然遠望，心情安適。所以就栽樹開道，作好建墓準備。到時候都用洛水圓石，開隧道向南，規模樣式倣傚鄭大夫，想以儉約來保全墳墓，棺木、器皿、衣物，都要與此相稱。」子孫們就按遺囑安葬了他。兒子杜錫繼嗣。