楊駿字文長，弘農華陰人。少年時期即在朝廷任職，後又任高陸令、驍騎、鎮軍二府司馬。後來因為是楊皇后之父的關係，被超常提拔，委以重任，從鎮軍將軍遷為車騎將軍，封為臨晉侯。有見識的人議論說：「分封諸侯，是為了保衛王室，作王室的屏障。后妃，是為了料理祭祀，弘揚宮中教化。皇后之父始封便以臨晉為侯名，臨於晉室之上，這將是大亂的徵兆。」尚書褚堆、郭奕都上表說楊駿心胸狹隘，不能將治理國家的重任托付給他。武帝不接受這些意見。武帝從太康以後，以為天下無事，不再留心政務，只是沉湎於酒色，開始寵信後黨，請托賄賂之風公開盛行。楊駿及其弟楊珧、楊濟攬盡天下大權，當時人們稱之為「三楊」。
武帝病重時，沒有將國家大事托付給重臣，開國功臣都已去世，朝臣惶恐不安，無計可施。而楊駿排斥公卿大臣，親自在武帝左右伺候，並趁機隨意撤換公卿，提拔自己的心腹。武帝病情稍有好轉，見楊駿所用之人不當，就嚴肅地對楊駿說：「怎麼能這樣做呢！」於是給中書下詔，讓召汝南王司馬亮與楊駿共同輔助王室。楊駿恐怕失去權柄與寵信，從中書那裡借來詔書看，並把詔書藏起來。中書監華訥恐懼，親自找楊駿要詔書，楊駿終於不給。過了兩天，武帝病危，楊皇后奏請讓楊駿輔政，武帝點了點頭。於是楊皇后便召中書監華訥、中書令何劭，口頭傳達武帝的旨意，讓他們作遺詔，詔文為：「昔日伊尹呂望作輔國大臣，功勳永垂不朽；周勃霍光受命護國，為古代名臣之冠。侍中、車騎將軍、行太子太保、領前將軍楊駿，德厚而智高，見識明遠，輔翼皇上與太子，以忠貞嚴肅著稱於世，應做朝廷宰輔，比於商代伊尹。現以楊駿為太尉、太子太傅、假節、都督中外諸軍事，侍中、錄尚書、領前將軍如故。設置參軍六人、步兵三千人、騎兵千人，這些人移駐在前衛將軍楊珧的故府。若楊駿在殿中住宿，應有人保衛，可派左右衛三部司馬各二十人、殿中都尉司馬十人供楊駿使用，這些衛士可以持兵器出入宮殿。」遺詔寫成後，皇后與華訥、何劭共同呈給武帝，武帝看了以後不說話。過了兩天，武帝死，楊駿便作為被委以後事的重臣，居住太極殿。將要入殯蓋棺，六宮人員都出來舉行告別儀式，而楊駿卻不下殿，安排一百個武士保衛自己，不恭於朝廷，心懷不軌，從這時就開始顯露了。
惠帝即位以後，晉陞楊駿為太傅、大都督、假黃鉞，統攝朝政，總領百官。楊駿怕皇帝左右的人說自己的壞話，便把他的外甥段廣、張劭安插在惠帝周圍作近侍。凡有詔命，惠帝看後呈報給太后審查，然後才能發出，楊駿知道賈後性情凶悍，難於制服，很害怕她。又培植很多親黨，使他們統領禁兵。這樣一來，公卿王室都產生怨恨情緒，天下之人無不憤然。楊駿的弟弟楊珧、楊濟都是有俊才的人，多次勸阻楊駿，楊駿不聽，因而被廢家居。楊駿不懂古代典章制度，做事動輒違背舊典。武帝死的那一年還未過完，就改了年號，議論的人都認為這違背了《春秋》所載新君在第二年才改元正式即位的規定。朝廷對這種失誤有所醒悟，令史官抹去改元的記載，第二年正月再改年號。
楊駿知道自己沒有美德高望，害怕不能使遠近之人和睦悅服，就依照魏明帝即位時的例子，大開封賞，以取悅於群臣。楊駿為政嚴苛而瑣碎，剛愎自用，與眾人不合，馮翊太守孫楚平素與楊駿關係較好，勸誡楊駿說：「公以外戚的身份，居伊尹霍光那樣的要職，掌握大權，輔助弱主，應當學習古代賢人，做事公正誠實，謙恭和順。前代輔國重臣，在周代有周公召公，在漢代有朱虛侯東牟侯，都是皇室同姓，沒有異姓大臣專朝政而能吉慶善終的。當今宗室有被皇帝親信重用的大臣，藩王勢力也在壯盛之時，而公不與他們共同參與朝政，內懷猜忌之心，外樹親私黨羽，災禍不久就會降臨了。」楊駿不聽。弘訓宮少府蒯欽，是楊駿姑母的兒子，少年時親密無間，剛直不阿，多次以直言冒犯楊駿，楊珧、楊濟都為他擔心。蒯欽說：「楊文長雖然昏聵，但也還知道一個人沒有罪不能隨意殺害，他一定會疏遠我，我被疏而遠離他，可以避免和他一起遭禍而死。不然，傾家滅族之災就不會很遠了。」
殿中中郎孟觀、李肇，平素不被楊駿尊重，暗地羅織楊駿圖謀顛覆社稷的罪名。賈後欲干預政事，因害怕楊駿而沒有達到目的，又不肯以婦道侍奉太后。黃門董猛，從惠帝做太子時即作寺人監，在東宮侍奉賈後。賈後圖謀廢太后，秘密與董猛通消息。董猛又與孟觀、李肇相勾結。賈後又令李肇通報大司馬、汝南王司馬亮，讓他聯合各藩王軍隊討伐楊駿。司馬亮說：「楊駿的凶暴行為，會使他很快滅亡，不值得憂慮。」李肇又通報楚王司馬瑋，司馬瑋同意這個計劃，於是請求入朝。楊駿平素就怕司馬瑋，早就想把他召回朝中，以預防他搞變亂，因而聽任司馬瑋入朝。
司馬瑋到京城以後，孟觀李肇就上奏惠帝，讓他夜間下詔書，宮內外戒嚴，派使者奉詔書廢黜楊駿，讓他保持侯爵回府第。東安公司馬繇率領殿中衛士四百人討伐楊駿。段廣跪在地上為楊駿求情說：「楊駿受過先帝的恩，盡心輔政。而且是個無兒子的孤老頭兒，豈有謀反之理？望陛下詳察。」惠帝沒有回答。
當時楊駿住在曹爽的故府，在武庫以南，聽到宮中有變，召集眾官商議對策。太傅主簿朱振勸楊駿說：「現在宮中有變，目的可得而知，必是宦官們為賈後設計謀，將不利於公。應放火燒了雲龍門向他們示威，讓他們交出製造事端的首惡分子，打開萬春門，引出東宮及外營兵為援，公親自帶著皇太子，入宮索取奸人，殿中將會震驚，必然斬殺奸人送出首級，這樣才能免於遭難。」楊駿平素就怯弱，此時猶豫不決，卻說：「雲龍門是魏明帝建造的大工程，怎能一下子燒掉呢！」侍中傅祗夜裡告訴楊駿，請他與武茂一起進入雲龍門，以觀察宮中事態。傅氐又對群僚們說：「宮中不能無人照料。」起身揖拜而去，於是群僚們都走開了。
接著殿中兵出來，燒了楊駿府第，又令弓弩手上到閣樓上向楊駿府中射箭，楊駿的衛兵都不能出來。楊駿逃到馬棚裡，被士兵用戟殺死。孟觀等受了賈後的密令，誅殺楊駿的親戚黨羽，於是楊駿的親戚黨羽都誅滅三族，被殺的達數千人。賈後又令李肇焚燒楊駿家中的書信文件，不願意讓天下人知道武帝給楊駿的顧命詔書。楊駿被殺後，沒有人敢收屍，只有太傅舍人巴西人閻纂安葬了他。
當初楊駿徵召高士孫登，送給他一床布被。孫登在門前將布被截斷，大叫道：「斫斫刺刺。」過了十天，詐稱病死，到這時孫登的話果然應驗了。惠帝永熙年間(290)，溫縣有個像瘋子一樣的人，編造些歌謠寫出來，歌詞是：「光光文長，大戟為牆。毒藥雖行，戟還自傷。」楊駿居內府時，常用戟自衛。
永寧初年(301)，惠帝下詔說：「舅氏失為臣之道，宗族毀滅，甥舅之情，甚傷我心。現以踼亭侯楊超為奉朝請、騎都尉，以慰藉孝親之情。」