劉毅字仲雄，東萊掖人。漢城陽景王劉章的後代。父親劉喈，是丞相掾屬。劉毅幼年孝順父母，少年即有清剛之節。然而好品評人物，王公貴人看到他也有幾分懼怕。僑居在平陽，太守杜恕請他做功曹，上任後淘汰郡吏百餘人，三魏一代的人都稱讚他，說道：「但聞劉功曹，不聞杜府君。」
魏末，劉毅被本郡推舉為孝廉，徵召為司隸都官從事，京都秩序肅然。劉毅將彈劾河南尹，司隸不同意，說：「捉獸的犬，鼷鼠在它背上爬。」劉毅說：「既能捉獸，又能殺鼠，這犬有什麼不好！」將信符扔掉就走了。同郡王基向公府推薦說：「劉毅為人方正剛直，獨立不群，言不苟合，行不苟容。往日在平陽任職，為郡守得力助手，在朝中正色行事，守綱紀而遵繩墨，朱紫分明，鄭、衛之聲不雜於正音，孝悌之名著於鄉里，忠貞之心見於三魏。昔日孫陽得騏驥於吳阪，秦穆公拔百里奚於商旅。劉毅未遇知己，無由自薦。以前已口頭告知，今再謹為申請。」太常鄭袤舉劉毅為博士，文帝司馬昭召為丞相掾，托疾推辭，多年不就職。當時有人說劉毅忠於魏氏，文帝認為其觀望兩端而發怒，將加以重罪，劉毅害怕，應召就職，轉為主簿。
晉武帝受禪讓即帝位，劉毅為尚書郎、駙馬都尉，遷為散騎常侍、國子祭酒。武帝認為劉毅忠貞正直，使他掌諫官。後轉為城門校尉，遷為太僕，又拜為尚書，因案件牽連免官，咸寧初年(275)，復任散騎常侍、博士祭酒。轉為司隸校尉，糾正豪門貴族的不規行為，京師秩序肅然。郡守縣令聞風到司部投印綬自首者很多，時人將劉毅比作諸葛豐、蓋寬饒。皇太子上朝大張鼓樂準備進東掖門，劉毅以為是對皇帝不敬，阻止於門外，上奏彈劾太子太保太傅以下官員。皇帝下詔赦免，太子才得入朝。
武帝曾在南郊祭天，祭禮畢，喟然感歎，問劉毅說：「卿以為朕可以和漢代哪個皇帝相比？」劉毅回答說：「可與桓帝靈帝相比。」武帝說：「我雖不及古人之德，尚能克己為政。又平定東吳，統一天下，比作桓靈，是否貶抑過甚。」劉毅回答說：「桓靈賣官，錢入官庫；陛下賣官，錢入私門，由此說來，還是不如桓靈。」武帝大笑說：「桓靈之世，聽不到這些話，今天有直臣，所以和桓靈是不同的。」散騎常侍鄒湛進言說：「世人談論以陛下比漢文帝，人心還多有不同者。昔馮唐答漢文帝，說文帝不能用廉頗李牧之類的大將，而文帝發怒，今劉毅直言冒犯而陛下歡愉，以此相比，陛下聖德超過文帝了。」武帝說：「我平定天下而不封禪，焚燒雉頭裘，行布衣之禮，卿當時不加評論，今天為這個小事，為何這樣褒揚過甚？」鄒湛說：「臣聞猛獸在田野，凡人都能持矛戈出而擊之。蜂蠍刺於懷袖，勇夫也會為之驚駭，這是因為出於意外的緣故。君臣有天然的尊卑之別，言語自然有逆順之差。劉毅開始說那些話，臣等莫不驚駭變色，陛下發舉世罕有之言，出於常人思慮之外，臣等喜慶讚揚，不也是適宜的嗎？」
任司隸校尉六年，遷為尚書左僕射。當時龍出現於武庫井中，武帝親往觀看，面有喜色。百官準備慶賀，劉毅獨上表說：「昔日龍降落在鄭國的時門之外，而子產不賀，夏時龍降落在宮庭之前，涎沫流而不止，卜者收藏其涎水，到周幽王時才發生了褒姒之禍。《易經》上說：『卦象為潛龍，則不可施事，因為陽在下。』根據舊典，無賀龍的禮制。」皇帝下詔回答說：「德政尚未完備，實在不能應吉祥之兆。看了奏文，心中有所驚懼，關於慶賀之事，應詳細依照舊典規定，有什麼舉措及時告知。」尚書郎劉漢等議論說：「發現的龍是蒼色，雜有白紋，應是表示大晉應偃武修文。而劉毅卻引衰世的妖異現象，用來懷疑今日的吉祥之物。又以龍在井中為潛，這種解釋也不恰當。潛的意思是隱而不見。今龍體紋彩鮮艷燦爛，形狀可睹，就不是潛了。劉毅應追究論罪。」皇帝下詔不同意。後發現陰氣散而復合，劉毅上言說：「必有結黨營私，奸詐侍君之臣，當殺而未殺的緣故。」
劉毅以為魏立九品制度，是權宜之計，並沒有選拔出人才，而有八種弊端，上疏請求改正(疏原文略)。疏遞上後，皇帝下詔解答。後來司空衛馞共同上表提出應省除九品制，恢復古代鄉里推薦選拔制度。武帝終於沒有實行。
劉毅日夜操勞公事，有時坐而待旦，發言議論中肯正直，無所曲私，為朝野仰慕的榜樣。曾經在散齋時發疾，他的妻子去省視，劉毅便請求加罪於妻子而解齋。妻子有過錯，立即槌杖加身，劉毅就是這樣不徇私情。然而正因為如此峭直，不能至宰輔之位。武帝因劉毅清貧，賜錢三十萬，每日供給米肉。七十歲時，告老辭官。過了很久，武帝才答應，以光祿大夫職銜回府第，門前設置阻攔行人的行馬。又賜錢百萬。
後來司徒推舉劉毅為青州大中正，尚書以為劉毅已經懸車卸任，不應再以瑣事相勞。陳留相樂安人孫尹上表說：「按禮制，卑下者執勞務，尊貴者處安逸，是順理成章的。司徒魏舒、司隸校尉嚴詢與劉毅年紀相近，以往同為散騎常侍，後分授內外職，經歷出處都一致。今嚴詢管四十萬戶的州，兼督察百官總攝機要的重職，魏舒所統轄的也是人多地廣之區，兼掌九品之事，權衡十六州議論，主事者不以為事務繁重。讓劉毅管一州事，便說不應以瑣事相勞，這是否對劉毅太優厚，對嚴詢、魏舒太苛刻呢？若以為從前答應他卸職，就不應該再授職位，原光祿大夫鄭袤又做了司空就是例子。能知人就是聖哲，帝王是不易做到的。一個人本可委以宰輔之任，而卻不可讓他咨詢人品之事，臣私下以為不妥，昔鄭武公年過八十，入京作周司徒，那麼過了七十歲的人，也必有可用之處。劉毅以前為司隸，執法公正，無所曲私，當朝臣僚，多有被彈劾者。俗語說：『受堯之誅，不能稱堯。』直臣無私黨，古今都是如此。所以漢代的汲黯死於淮陰，董仲舒才做到諸侯國相。而劉毅獨遇聖明之君，為親近之臣，當世之士都引以為榮。劉毅雖有偏身風疾，而神志清醒，耳聰目明，一個州的品第之事，不足以勞其思慮。劉毅疾恨邪惡之心有些偏激，主事的人必然懷疑他的議論會傷一些人，所以提高優厚之禮，而罷去用事之權，這實際上是將劉毅擱置起來，使他再不能參與人才評議之事。我們州有高德的只有劉毅，捨劉毅不用，就會使評議之事優劣倒錯。」
於是青州籍二品以上官光祿勳石鑒等，共同上奏說：「陳留相孫尹所上表及與臣等寫的信附在下面。青州處於東海與泰山之間，有齊魯之風，人俗務本，有敦厚謙讓之德，今日雖不及於古，然遺訓尚存，因而人倫規範，仍為有識之士民所遵守。前受司徒符信，當參舉州大中正。眾人都以為光祿大夫劉毅，孝心純素，鄉閭著稱，忠誠正直，竭力事上，做官不以為榮，只求盡節。正身循道，崇公忘私，行為高尚，深明大義，出仕辭官，同出一心。故能使義士崇其風範，州閭樂於為伍。雖年老有偏身風疾，而精神健爽，實為我青州人心所繫。若以劉毅為典範，可以不言而民信，高風所至，清濁分明，符合一州人民共同願望。我們認為禮賢尚德是教化的準則，也關係到王制興衰，道路的開閉，而士人所歸，人倫是其大本。臣等虛弱無能，以前的奏議未被用，今繼孫尹上書之意，論列上奏。按孫尹所堅持的意見，不只是惋惜劉一人的名聲，也是普遍論述朝政得失的大準則。孫尹之言當否，應賜評議。」
由於石鑒等人的奏議，劉毅被任為州都，鑒定士人品流，清濁區別，其所彈劾貶斥，自親貴者始。太康六年(285)死，武帝手撫几案吃驚地說：「失去一個名臣，不能活著做三公了。」即追贈為儀同三司，派使者監護喪事。羽林左監北海人王宮上疏說：「宮中出詔以為劉毅終身忠正，追贈台司之位，這真是聖朝考核劉毅卓著功勳的美事。據臣考查，謚是一個人生前行動的遺跡，號是一個人功績的標誌。今劉毅功德並立，而有號無謚不符謚號的體例。臣私下以《春秋》之事考證，謚法以行為為主，與爵位無關。然而漢魏相承，沒有列侯爵位，雖有高行，死後也不加謚號，致使三公賢臣，不如野戰之將，銘刻功績大為懸殊。臣願聖朝追《春秋》之古制，改變以爵位加謚的舊限制，使功績品行不被掩沒，則今世賢臣莫不依賴。若以為廢除舊制不能倉促行事，則劉毅忠貞報國，雖未攻城略地，論德進爵，也可進入列侯，臣想到行甫請周的義例，謹陳列劉毅功績品行如上。」武帝拿出王宮的表，讓尚書、僕射等八座大臣議論此事，多數同意王宮的意見。奏書被壓下沒有批復。劉毅有二子：劉暾、劉總。