郗鑒字道徽，高平國金鄉縣人，是漢朝御史大夫郗慮的玄孫。郗鑒從小甭貧，博覽經書典籍，躬耕於隴畝之中，吟詠詩書從不怠倦，得到了儒雅的名聲，對州府的徵召一概不應。趙王司馬倫辟他為掾，他看到司馬倫有不軌的行跡，稱疾離職而去。到司馬倫篡位時，其黨徒個個陞官晉級，而郗鑒閉門自守，保持節操的清白無污。惠帝反正復位後，以郗鑒參司空軍事，累遷太子中舍人、中書侍郎。東海王司馬越辟他為主簿、舉賢良，沒有成行。征東大將軍苟日希發檄文召他為從事中郎，苟日希與司馬越正以武力相爭，郗鑒不應徵召。從兄郗旭，在苟日希處任別駕，恐怕郗鑒連累自己，勸郗鑒接受苟日希的召命，郗鑒始終不聽從，苟日希也並不強迫他。當京師淪陷、群寇蜂起之時，郗鑒被陳午賊軍所獲。同鄉人張萛先前要和郗鑒相交，郗鑒不予理睬，這時，張萛到陳午的軍營來探視看望郗鑒，既而召郗鑒為卿。郗鑒對張萛說：「我們同處一鄉，但情義不曾相通，你怎麼能乘著混亂這樣胡為呢！」張萛非常慚愧，知趣地退走了。陳午因為郗鑒有極大的名望，準備硬逼他當賊軍主帥，郗鑒逃走了才得以倖免。直到陳午兵敗潰散，郗鑒才回歸故鄉。當時正值大饑荒之年，州中人士平素感於郗鑒恩義的，都來接濟資助於他。郗鑒將所得到的饋贈，分別送給親族和鄉里孤貧老弱，靠他的接濟得以倖存的人很多，大家相互商議說：「如今天子流亡在外，中原無主，我們應依靠仁德之人，才能夠渡過難關，免得死於亂中。」大家就推舉郗鑒為主，一千多戶一起跟隨郗鑒，到魯地嶧山中避難。
元帝司馬睿當初鎮守江左時，承君之命授郗鑒龍驤將軍、兗州刺史，出鎮鄒山。當時荀藩用李述，劉琨任用其兄之子劉演，都為兗州刺史，各自佔據一郡，以武力相爭奪，兗州的老百姓，不知該聽命於哪一方。又加上陳龕、石勒一左一右，經常侵擾，天天都在爭戰，兗州外無救援，百姓飢餓不堪，有人靠掘地下之鼠、捉樑上之燕而充飢，但始終無人叛逃。三年之間，兗州人眾增至數萬，元帝就加封郗鑒為輔國將軍、都督兗州諸軍事。
永昌初年(322)，拜郗鑒為領軍將軍，赴京師後，又轉拜尚書，郗鑒稱病不受。當時明帝司馬紹初即帝位，王敦專權橫行，明帝內外交困，希望依仗郗鑒的力量為外援，於是拜為安西將軍、兗州刺史、都督揚州江西諸軍、假節，出鎮合肥。王敦非常忌恨，上表任郗鑒為尚書令，徵召還朝。郗鑒路過姑蘇，與王敦相見，王敦對他說：「樂廣其人無才，一個後生四處流蕩，言行有背於名教朝綱，看看他的實際才能，怎麼比得上滿奮呢。」郗鑒回答說：「相比一定要同類型的人才行。樂廣為人性情平淡，見識深遠，處於傾危之朝，不隨意親附疏遠於人。在愍懷太子被廢時，可以說柔中有剛，不失正體。滿奮是失節之人，怎能和樂廣相提並論。」王敦又說：「愍懷太子被廢之際，和他交往就會給自己帶來危機，人怎麼能死守著常理呢？以此相比，滿奮不弱於樂廣是很清楚的。」郗鑒說：「大丈夫潔身北面侍君，謹守三綱之義，怎麼可以偷生而變節，這樣有何面目居於天地之間！如果是天道已終，也當隨之存亡。」王敦早就有了無君之野心，聽到郗鑒這番話，心中大為不滿，不再與之相見，將郗鑒扣留下來不讓他離開。王敦的黨徒天天來說他的壞話，但郗鑒神態自若，一點兒也不害怕。王敦對錢鳳說：「郗道徽是儒雅之士，名氣大地位高，怎麼能隨便加害於他呢。」於是讓郗鑒回到了朝廷。郗鑒就和明帝一起籌劃滅掉王敦。
不久錢鳳率兵進犯京師，明帝使郗鑒假節，加衛將軍、都督從駕諸軍事。郗鑒認為這並沒有什麼益處，堅決推辭不接受軍職。當時人們議論認為王含、錢鳳人多勢眾，苑城小而不固，應乘賊軍立足未穩之際，由皇帝御駕親征。郗鑒說：「群賊猖狂凶狠，其勢不可阻擋，只能以智而取，不能與之硬拚。王含部下號令不一，士卒多搶奪劫掠，百姓根據過去的教訓，人人奮起自衛。我們順其大勢決定進退，何往而不克！況且賊軍並沒有遠大的目標和計劃，只指望著拚命一戰而定勝負，天長日久，我們會得到更多義士的支持，我們的戰略目的也會得以實現。今天要是以此弱力去對抗強大的敵人，希望朝夕之際決勝負，呼吸之間定成敗，就是有伍子胥這樣的人，為了正義而投袂效力，又於事何補！」明帝聽從了他的意見。郗鑒以尚書令的身份統領各屯營禦敵。
錢鳳之亂被平息後，溫嶠上表提議，請求寬恕王敦的佐吏部屬，郗鑒認為，先王推崇君臣禮教，崇尚為氣節而捐軀，若是昏庸腐敗的君王，才可開放城門以迎義師。王敦的僚屬雖說多為王敦所逼，但居於叛逆的偽朝之中，沒有出關投誠的義舉，按照前代的古訓，應該加以責罰。溫嶠又奏請因錢鳳之母年高八十，應該免於治罪，朝廷同意所奏。封郗鑒為高平侯，賜絹四千八百匹。明帝因郗鑒有才識名望，朝廷大小事情都詢問他，並詔令郗鑒為朝廷起草表疏詔告，任其簡易從事。王導提議追贈周札官職，郗鑒認為不合賞罰之理，其語記載在《周札傳》中。王導不聽，郗鑒於是駁斥他說：「王敦叛亂，相持很久不能入城，因為周札為他打開城門，才使朝廷軍隊遭到失敗。如果王敦先前的舉動，如同齊桓、晉文一樣是正義的，那麼先帝不就成了幽王、厲王那樣的昏暴之君嗎？」朝臣們對此雖沒有反對的，但也沒人支持。不久，郗鑒遷車騎將軍、都督徐兗青三州軍事、兗州刺史、假節，出鎮廣陵。隨後明帝駕崩，郗鑒與王導、卞壺、溫嶠、庾亮、陸曄等一起接受遺詔，輔佐少主，郗鑒晉位車騎大將軍、開府儀同三司，加散騎常侍。
鹹和初年(326)，郗鑒領徐州刺史。到祖約、蘇峻反叛時，郗鑒知道消息後，便準備率部東征救援。朝廷怕北邊敵寇侵犯下詔不准他離開徐州。於是他派遣司馬劉矩率領三千人馬前去守護京師。很快朝廷軍隊戰敗，劉矩只好退了回來。中書令庾亮宣太后的口頭詔命，晉陞郗鑒為司空。郗鑒離敵很近，孤立無援糧草已盡，人心惶惶不安，都沒有固守的信心了。郗鑒接受了詔命，感激涕零，設立壇場，宰殺白馬，與三軍一起對天盟誓，誓言說：「叛臣賊子祖約、蘇峻不恭順天命，不怕王師誅討，凶暴逆行，破壞國家綱紀，無視五常之倫理，動搖柄家根基，威逼脅迫幼小的君王，毀壞國家的棟樑支柱，殘害忠良之臣，禍及黎民百姓，使天地神祇祖宗靈位無所歸依。所以天下為之怨恨，億萬人民為之泣血，我們奉旨討伐，以除滅元兇。過去戎狄危及周室，齊桓公與諸侯會盟以扶王室，董卓欺凌漢宮，各路豪傑聚義致討，護衛君親之義，古今一樣。現今主上陷於危難，百姓處於倒懸，忠臣志士無不心存報國之念。凡入我同盟者，一經盟誓之後，齊心合力，以救社稷。若二寇不消滅，決不退縮偷安。有誰違背誓言，天神不容！」郗鑒登壇慷慨陳辭，三軍士氣大振。於是派遣將軍夏侯長等先行，郗鑒對平南將軍溫嶠說：「現在賊寇要挾持天子東入會稽，我們應先立營壘，佔據要害地勢，既防備敵人越過，又可截斷他們的糧草運輸，然後鎮靜自若地固守京口，堅壁清野以待賊寇。敵人攻城不勝，四野又無所獲，東去的道路被切斷，糧草供給斷絕，不到百日，自會崩潰。」溫嶠很贊同他的意見。
陶侃出任盟主後，進郗鑒為都督揚州八郡軍事。當時撫軍將軍王舒、輔軍將軍虞潭都受郗鑒指揮，率領大軍過江後，與陶侃會師於茄子浦。郗鑒在白石修築營壘佔據有利地形。正值王舒、虞潭出戰失利，郗鑒和後將軍郭默退守丹徒，設大業、曲阿、肯亭三座營壘以防守。敵將張健前來進攻大業營壘，因城中缺水，郭默堅持不了，於是突圍而走，三軍大為恐慌。參軍曹納認為大業是京口的防線，一旦失守，敵人齊頭並進，勸郗鑒趁早退還廣陵，再等待時機然後反攻。郗鑒於是召集僚佐集會，責斥曹納說：「我承蒙先帝厚顧之恩，托付以重任，就是為國捐軀也不足回報。現強寇當前，人心惶恐形勢危急，你是我的心腹佐吏，卻萌生異心，這樣我怎麼能做義師的榜樣，怎能讓三軍服從我的統一指揮！」要將曹納處斬，很久後才釋放他。後蘇峻死，大業之圍解除。蘇逸等人敗走吳興，郗鑒派參軍李閎追擊並斬殺了他。收降男女萬餘人口。以其功拜司空，加侍中，解除八郡都督，改封為南昌縣公，以先前的爵位封其子郗曇。
當時賊寇首領劉征聚眾數千人，乘船浮海侵掠東南沿海諸縣。郗鑒於是坐鎮京口，任都督揚州之晉陵、吳陵諸軍事，率眾討伐消滅了劉征。進位太尉。
後來因病，上疏辭去職位，疏說：「臣病染體，日漸沉重，自思能力已承擔不了肩上的重任。有生就有死，這是自然之常理。但我以低能淺才而身居高位，無以報答朝廷，上對不起先帝的重托，下有愧於天地日月。伏枕哀歎，將會抱恨於黃泉。臣今虛弱無力，生死就在朝夕之間，則將府中事務交付於長史劉遐料理，乞骸鼻以歸故土家園。希望陛下以山河般寬廣的胸懷器量，弘濟大業，任賢使能，一切事情力求簡便易行，使歌頌聖明君王的《康哉》之歌在今天重新響起，如果能這樣，臣雖死猶生。臣所統領的部屬百姓錯綜複雜，多數是北方人，或被迫遷移南來，或是新近才收服的。百姓們懷念故鄉，都有回歸之心。臣向他們宣示朝廷的恩澤，使他們明白利益善惡，安排住宅田地，漸漸安居下來，聽說臣病重，他們又人心浮動，若讓他們渡江北歸，必會誘發北邊敵寇的野心。太常蔡謨，平正貞剛，眾望所歸，可以出任都督、徐州刺史。臣已故之兄的兒子晉陵內史郗邁，為人謙厚仁愛，深受流亡民眾的愛戴，又是我門戶中子弟，可以擔任兗州刺史。公家之事，所能瞭解的應盡力而為，因此我也像古代的祁奚那樣，為國薦才，內舉不避親。」此疏上奏後，任命蔡謨為郗鑒的軍司。郗鑒不久病筆，時年七十一歲。成帝於朝晡之時哭於朝堂之上，遣御史持節護理喪事，追贈封賞依照溫嶠之例。朝廷冊書說：「惟郗鑒公道德高尚，體識宏遠，忠誠雅正，舉止行為為世人之表率。任內外顯要之位，功勳卓著。前者祖約、蘇峻狂暴橫行，危害社稷，動搖朝廷，賴郗公之力得以安寧。功勞同於古代的英烈，勳績超過了齊桓、晉文。正要依靠他的才德，拯濟艱難的時局，可老天不同情，使他早離人世，朕心中萬分悲痛。爵位用以顯示勳德，謚封用以表彰嘉行，所以昭示他的業績，張揚他的美譽。今贈太宰，謚號文成，以太牢之祭弔唁。若郗鑒靈魂有知，請接受這種殊榮吧。」
當年，郗鑒在永嘉動亂之中，在鄉中貧窮飢餓，鄉里之人因為他享有盛名，大家輪流供養他。當時其兄之子郗邁、外甥周翼都年幼，郗鑒常常帶著他們一起外出就食。鄉人說：「現在大家都在挨餓，因為你賢德，就和你一起共濟難關，恐怕沒有能力顧到別的人了。」郗鑒於是一人獨往，吃罷後，將飯留在口內，回家後吐出餵養兩小兒，得以一同存活，一起過江南來。郗邁位至護軍，周翼任剡縣令。郗鑒死後，周翼懷想過去撫育之恩，解職而歸，以席苫而居守喪三年。郗鑒二子：郗音、郗曇。