建德四年（北齊武平六年，公元575年）七月，萬事俱備的周武帝終於下詔，大舉討伐北齊。
從長安出發向東進攻北齊，大致有兩條路可走：一條沿渭水北岸，在蒲津渡過黃河，然後經玉壁城出汾曲（今山西新絳一帶），直取北齊西部的戰略要地、晉州治所平陽，這條路線比較長，但一旦攻下平陽，周軍就可以溯汾水而上，包圍高氏的統治基地晉陽；另一條沿渭水南岸，出潼關，主攻洛陽，路線較短，宇文泰和宇文護的三次邙山之戰走的都是這條路線，但洛陽易攻難守，而且離晉陽、鄴城很遠，中間還隔了條黃河，因此構成的軍事威脅並不是很大。多名大臣勸說武帝走北路，武帝並沒有聽從，仍然選擇了相對穩妥的南路。
周軍一共出動了十八萬，可謂「太子黨大軍」（最後一名「六柱國」於謹於天和三年（公元568年）病逝，其後新生代全面接班；到了周武帝后期，軍中的實力派已基本以宇文氏宗族和六柱國十二大將軍的子輩為主了）：前三軍總管，陳王宇文純，是武帝的弟弟，鄭國公達奚震，是達奚武的兒子，滎陽公司馬消難，則是高歡重臣司馬子如的兒子（以前私通子如小妾的那位），因受到高洋猜忌，投奔了北周，也算是半個太子黨；後三軍總管，越王宇文盛、趙王宇文招也都是武帝的弟弟，周昌公侯莫陳瓊是侯莫陳崇的弟弟。
大軍主力共分六路：齊王宇文憲領兵兩萬進攻黎陽（今河南浚縣東北）；於謹之子常山公於翼領兵兩萬進攻陳郡（今河南淮陽）、汝南等地；侯莫陳崇之子梁國公侯莫陳芮領兵兩萬守太行道；李遠的弟弟申國公李穆領兵三萬守河陽道；水軍三萬，由楊忠之子隨國公楊堅與廣寧公薛迥率領，從渭河順流入黃河，協同作戰；武帝壓陣，親率六萬，目標是洛陽城東北的河陰。
周軍初入齊境，所向披靡，宇文憲、於翼、李穆各軍連下北齊三十多城，但接著便舉步維艱。周武帝和宇文憲分別攻取了河陰及黃河下游洛城的外城，卻奈何不得內城。北齊守將傅伏堅守黃河當中的中潬城，使得周軍無法進到河北。周武帝強攻二十多天不下，又轉而進攻洛陽東南的金墉城，依然受阻，此時，晉陽趕來的北齊援軍由高緯的右丞相高阿那肱率領，抵達了黃河北岸的河陽。周軍形勢危急，恰逢武帝患了疾病，只好放棄既得戰果，西撤班師回朝。
此役雖然未能形成戰略決戰，但北週一度攻佔了大半個河南，取得了兩國交戰史上的最佳戰績，北齊的外強中乾也在戰爭中暴露無遺，更堅定了武帝滅齊的決心。經歷一年休整，第二年十月，武帝再次親征北齊，這一次吸取了教訓，火力重點改為北路，矛頭指向平陽。
周武帝採取穩紮穩打、步步為營的策略，進入北齊後，分派諸將各自據守關隘，阻擊北齊援軍，他自己則親臨平陽城下督陣，全力猛攻。
北齊負責守城的海昌王尉相貴拚力死守待援，手下將士們卻已離心離德。行台左丞侯子欽和晉州刺史崔景嵩分別向周軍請降，周將王軌半夜裡率部接應。天還沒亮，王軌的部下段文振等人已經登上平陽北城，與崔景嵩會合，進城俘虜了尉相貴。還沒搞明白怎麼回事的齊兵忽見周兵出現在城內，立時大亂，平陽城從內部被攻陷了。
平陽城即將陷落時，「無愁天子」高緯正忙著和愛妃馮小憐在晉陽以北的天池（今山西寧武西南管涔山上）無憂無慮地度假打獵。從早上到中午，三封告急文書發來，都被高阿那肱擋住：「皇上正在娛樂，邊境交兵是平常之事，幹嗎這麼急著報告哪？」傍晚，第四封文書快馬送到——「平陽已陷」，高阿那肱這才准報。高緯聞訊一驚，轉身要回去，這邊小憐剛玩在興頭上，一把扯住他，撒嬌道：「皇上請再獵一圈嘛！」一句軟語就把高緯說得找不著北了，又陪小憐打了一圈獵物。（這便是「晉陽已陷休回顧，更請君王獵一圍」中的場景，可惜李商隱深諳前朝典故，卻錯了一個字，應該是「平陽已陷休回顧，更請君王獵一圍」才對。若論平仄，也是「平陽」更為工整，只是平陽遠不如晉陽出名罷了）
高緯回到晉陽，點起十幾萬兵馬，馳援平陽。馮小憐不知從哪裡聽說打仗比打獵更好玩，非要去前線玩，高緯便把她也帶上了。周武帝不想跟齊軍主力硬碰，決定暫時撤退以避其鋒芒。大將宇文忻等人力諫，武帝不聽，留大將梁士彥擔任晉州刺史，率一萬精兵鎮守平陽，大軍由宇文憲斷後，撤至玉壁。
高緯到了平陽城下，立即下令晝夜強攻，打算讓愛妃好好見識一下自己統率的無敵威武之師。城內的梁士彥也不示弱，發動城內的男女老少，晝夜修築城牆，幾次在城頭短兵相接，周兵都以一當百，擊退了齊兵的攻勢。
齊軍見強攻不成，就改挖地道，土層下陷，城牆坍塌。齊軍正欲乘勢入城，高緯下令：暫停攻擊！要讓馮淑妃親自觀賞城陷的輝煌瞬間！
齊軍士兵統統呆住了，如此荒謬的軍令，恐怕也是千古第一樁。偏偏馮小憐還要仔細化妝一番，等到美女一切就緒粉墨登場，那邊梁士彥早命手下用木柵堵住了城牆的缺口，齊軍攻不下來了。
馮小憐很是失望，高緯為哄她開心，便帶她去平陽附近遊覽風景。兩軍在平陽城虛耗了幾日，周武帝的大軍又到了。
武帝在長安只停留了四天，得到平陽被圍的消息後，他便下詔重新發兵，命宇文憲率急行軍先去救援平陽，自己集結了八萬大軍，僅用十天就從長安趕到了平陽。周軍以長蛇陣向攻城的齊軍逼近，東西綿延二十多里。
為了防備北周援軍不期而至，包圍平陽的齊軍事先在城南自汾水挖了一道溝塹，周軍與齊軍對峙於溝塹南、北兩側。周軍要想進到城下，必須渡過溝塹，齊軍憑塹抵禦，雙方相持不下，勝負未決。
高緯問高阿那肱：「到底是戰還是不戰呢？」
高阿那肱答道：「我們兵雖然多，可是戰鬥力不夠，不如死守。」
高緯失望，又請教手下的太監。太監們都說：「他們有天子，咱們也有天子，他們能遠到來戰，咱們難道守條破溝塹示弱不成？」
高緯深感此言有理，就命齊軍填塹南進。周武帝正是求之不得，親率諸軍迎戰。
高緯興致勃勃地與馮小憐騎馬觀戰，他打算此戰一勝，便歸功小憐，封她做左皇后。兩軍一交鋒，齊軍左翼稍稍退卻。馮小憐眼賊，嚇得尖叫：「敗啦，敗啦！」穆提婆也在旁邊喊道：「大家快跑，大家快跑！」
高緯頭也不回就要和小憐一起跑。將領們勸道：「半進半退是打仗的常事，我軍軍陣完整，並未損傷，還望陛下稍安勿動，以防軍心大亂。」高緯猶豫，穆提婆死命拉住高緯的胳膊說：「這些人的話，不可信！」高緯聽慣了穆提婆的話，於是拍馬狂奔。高緯一跑，齊軍失了主心骨，丟盔棄甲，潰不成軍，戰死上萬人。只有高緯的堂兄、高澄之子安德王高延宗全軍而退。
由於高緯、馮小憐的「配合」，周武帝獲得了意外的全勝，與梁士彥會師平陽城。在梁士彥的鼓勵下，武帝覺得機不可失，時不再來，眼下是千載難逢的大優局面，便馬不停蹄，乘勝追擊，撲向晉陽。
高緯一路失魂落魄地逃到晉陽，群臣都勸他安撫百姓，背水一戰，守住晉陽。高緯無心守城，封安德王高延宗為相國、并州刺史，守晉陽，自己準備帶上馮小憐和百官繼續開跑。
高延宗苦苦相勸：「陛下不要輕動，微臣願為陛下死力出戰，一定能破周軍。」
又是壞事的穆提婆陰陽怪氣地應道：「皇上大計已定，王爺別再哭喪著臉了！」高緯當夜出城，本來想北投突厥，手下官員大多不願前往，越走越少。高緯怕自己落單，又撥轉馬頭，逃往鄴城。隨行的只有高阿那肱、廣寧王高孝珩等幾十位大臣。穆提婆心知大勢已去，朝西投了周軍，曾權傾一時的陸令萱則絕望自殺。
周軍將晉陽包圍得水洩不通，如黑雲壓城一般。城內的齊軍將士們聯名請求高延宗稱帝，否則不能出力死戰。高延宗不得已，便在晉陽城中即皇帝位，改元德昌。這位身體肥胖的王爺此時卻成了凝聚北齊士氣的精神核心，他下令將府庫中的金銀悉數賞給軍中將士，齊軍士氣大增，同仇敵愾。高延宗頗顯英雄氣概，手持大槊，登城督戰。
黃昏時分，周武帝率軍攻破東門，衝進城內，一時辨不清方向，迷失了道路。高延宗和部將莫多婁敬顯分別從城北和城南殺來，將周軍夾在中間。周軍無路可走，自相踐踏，又遭齊軍一陣砍殺，戰死的竟有兩千多人。周武帝狼狽不堪，由兩名隨從護送，才單騎殺出城去，十分驚險地揀了條性命。
齊軍幾個月來連吃敗仗，此戰揚眉吐氣，士兵們只當戰事暫停，可以好好舒緩一下了，紛紛到酒肆中痛飲，喝得爛醉如泥、七歪八倒。
飢渴交加的周武帝無心戀戰，想要逃跑，宇文忻、宇文憲等人都認為：「不可前功盡棄，半途而廢；周軍不過是輕敵失敗，只要重整旗鼓，必能死中求生，敗中取勝。」周武帝恍然大悟，收兵回攻東門，一舉拿下滿城醉兵、無人能戰的晉陽，俘虜了「三天皇帝」高延宗。
周武帝進了晉陽，立即實行大赦，革除北齊的弊制，禮遇高延宗及一眾大臣，隨後旗鋒一轉，揮師東南，趨向北齊的都城——鄴城。
高緯在逃往鄴城的途中與馮小憐失散，急得如熱鍋上的螞蟻，後來聽說小憐回到鄴城，心中大喜，親自出城十里迎接。
即使到了如此山窮水盡的田地，高緯仍無危機感。高孝珩請高緯用宮女、珍寶賞賜將士，高緯不聽。侍中斛律孝卿請高緯親自勞軍，鼓舞士氣，並事先替他寫好了講稿，叮囑道：「務必慷慨流涕，以激勵人心。」但凡還有點心肝的人，也應該能聲淚俱下了。可是高緯開講的時候，卻怎麼也想不起講稿的內容了，想哭又哭不出，最後自己都覺得可笑，乾脆放聲大笑，左右跟著嘻嘻哈哈。將士們義憤填膺：「他自己尚且如此，我們何必為他賣命？」北齊最後一支大軍就在一片哄堂大笑中，完全瓦解了戰心。
鄴城中有占卜師預言，將改朝換代。高緯聽從建議，學父親的老樣，傳位給八歲的太子高恆，改元承光，自稱太上皇帝。
承光元年（北周建德六年，公元577年）正月，周武帝大軍圍攻鄴城，齊軍一觸即潰。高緯忙命慕容紹宗之子慕容三藏守鄴宮，自己領著一隊妻兒南逃，打算投奔南陳。周軍攻入鄴城，慕容三藏被擒，北齊王公大臣全部投降。不久，北周大將尉遲勤在青州南鄧村俘獲了高緯父子，送往鄴城。胡太后、穆黃花、馮小憐，這些北齊的女人們，沒說的，都做了北周的俘虜。（古今多少帝王，愛美人勝過愛江山，可曾想過：江山沒有了，美人又豈能獨存？）
高歡以一生心血創立的北齊基業，宣告滅亡。