佩魯吉諾在和索多瑪等該團隊其他人一樣，遭遽然解除梵蒂岡職務時，他的創作生涯可能已開始走下坡。但約三十年前，他曾是西斯廷禮拜堂牆面繪飾團隊中最傑出的成員。吉蘭達約和波提切利都未在這個禮拜堂完全發揮潛能，佩魯吉諾卻明顯更勝一籌，他在該禮拜堂北牆完成了一件公認的傑作（十五世紀最出色的濕壁畫之一），《基督交鑰匙給聖彼得》（The Giving of the Keys to St Peter）。因而，米開朗琪羅深知自己的拱頂濕壁畫完成後，必會有人拿它來和這件傑作評高下。
《基督交鑰匙給聖彼得》就在《大洪水》正下方30英尺處，屬於西斯廷禮拜堂北牆上以基督生平為題的六幅畫作之一。該畫闡述《馬太福音》第十六章第十七至十九節的事件，基督授予聖彼得獨一無二的祭司之權，使他成為第一任教皇。在佩魯吉諾筆下，基督身著藍袍，將「通往天國的鑰匙」交給跪受的弟子。兩人和身邊的其他弟子位於文藝復興風格的大廣場中央，廣場邊有座八角形神殿、兩座凱旋拱門，作為整幅畫的背景，所有人物的呈現完美符合透視法。佩魯吉諾的濕壁畫含有為教皇宣傳的微妙意涵，因而彼得身上的衣著以藍、金黃兩色（羅維雷家族的顏色）呈現，以強調此作品的贊助者——教皇西克斯圖斯四世——是彼得衣缽的承繼者之一。
佩魯吉諾的濕壁畫極受推崇，以至於完成後不久，此畫就帶有神秘意涵。西斯廷禮拜堂是樞機主教舉行秘密會議選出教皇的地點（今日仍是），堂內築有數排木製小房間，使禮拜堂猶如一棟宿舍。在小房間內，樞機主教可以吃、睡、密謀策劃。秘密會議舉行前數天，以抽籤方式分派房間，但有些房間被認為較吉利，特別是《基督交鑰匙給聖彼得》下方的那間小房間，原因大概在於該畫的主題。[1]這則迷信或許不是毫無根據，因為一五○三年十月三十一日開始舉行的秘密會議，抽中佩魯吉諾濕壁畫下面房間的正是朱利亞諾·德拉·羅維雷，即該會議後來推選出的教皇尤利烏斯二世。
米開朗琪羅每次爬梯子上腳手架，都會經過佩魯吉諾的傑作，以及吉蘭達約、波提切利和該團隊其他人的作品，這些畫想必有個地方令他印象深刻，即用色的鮮艷。這些濕壁畫用了許多金色和群青色，營造出大片華麗甚至華麗得有些俗氣的色彩。據說西克斯圖斯四世驚歎於科西莫·羅塞利使用這些顏料後的效果，下令其他藝術家如法炮製，以營造出輝煌的效果。
據瓦薩裡的說法，米開朗琪羅決心要向世人證明，「那些在他之前在那兒（即西斯廷禮拜堂）作畫的人，注定要敗在他的努力之下」。[2]他向來鄙視那些作畫時塗抹大片鮮亮色彩之徒，譴責「那些眼中只有濃艷的顏色，關注綠、黃或類似之強烈色彩更甚於展現人物靈魂與動感的傻瓜」。[3]但他也深知這些傻瓜會拿他的作品和佩魯吉諾與其團隊的作品相提並論，因而他似乎有所妥協，在禮拜堂的拱頂上用了許多令人目眩的色彩。
在拱肩和弦月壁，即位於禮拜堂諸窗戶上方和周邊且最接近牆壁的拱頂邊緣地區，這種強烈的設色特別顯著。一五○九年初《大洪水》完成後，米開朗琪羅的繪製腳步未往門口回推，因為他顯然仍對在頂棚上較顯眼部位工作有所顧慮。因此，完成中間那幅《創世紀》紀事場景後，他反倒著手畫兩側的部分，而這也成為他往後繪飾西斯廷頂棚的習慣。[4]
米開朗琪羅打算以基督列祖的肖像，即《新約》開頭幾節所列、作為亞伯拉罕後代而為基督先祖的諸位人物的肖像，來裝飾拱肩和弦月壁。每個畫域裡將各畫上數個人物，裡面有男有女，有大人有小孩，構成一系列家族群像，並在弦月壁的姓名牌上標出各人的身份。這些肖像最後將出現在窗間壁面上方幾英吋處，窗間壁上則已有佩魯吉諾和其團隊以極華麗鮮艷的色彩所繪的三十二位教皇肖像濕壁畫（其中有位教皇身穿帶有橙色圓點花紋的袍服）。米開朗琪羅打算以同樣鮮亮的服飾為基督列祖打扮。為了不讓自己的作品失色於前代畫家，他需要頂級顏料。
藝術家的水平高低無疑取決於所用的顏料。當時最好、最有名的顏料，有些來自威尼斯。從東方市場載著硃砂、群青之類外國原料返航的船隻，第一泊靠的港口就是威尼斯。畫家有時和贊助者商定，親自跑一趟威尼斯，以購得所需的顏料。平圖裡喬承製皮科洛米尼圖書館濕壁畫的合約裡，言明撥出兩百杜卡特金幣作為這方面的開銷。[5]到威尼斯購買顏料雖得費些旅費，但少掉了中間的運送物流成本，價格也比較便宜，也就抵銷了旅費開銷。
但米開朗琪羅一般來講選擇從佛羅倫薩購買顏料。他是無可救藥的完美主義者，自然對顏料質量頗為挑剔。有次他寄錢托父親買一盎司的胭脂蟲紅，言明「務必是佛羅倫薩所能買到的最好的顏料。如果買不到最好的顏料，寧可不買」。[6]這種質量管控的確有必要，因為許多昂貴顏料摻了廉價品。當時人建議欲購買朱紅（用硃砂製成的顏料）者，要買塊狀，而不要買粉狀，因為粉狀朱紅裡常摻了廉價替代品鉛丹。
米開朗琪羅會選擇從故鄉而非威尼斯進顏料，並不令人奇怪，因為他在威尼斯沒什麼熟人。佛羅倫薩有約四十間畫家工作室，[7]許多修道院、藥房都為這些工作室供應顏料。最著名的顏料製造商，當然非耶穌修會修士莫屬。但要買顏料不必非得親自跑一趟牆邊聖朱斯托修道院不可。佛羅倫薩的畫家屬於藥房與醫師同業行會的成員。將藝術家納入該行會的理由在於，藥房販賣許多顏料與固著劑的原料，而這些原料有許多同時充作藥物使用。舉例來說，黃耆膠既為治療咳嗽、嗓音粗啞、眼皮腫痛的處方藥，也是畫家廣泛用來使顏料均勻消散於液體中的材料。茜草根除了可以制胭脂蟲紅，還是當時人大力提倡的坐骨神經痛治療藥。顏料與藥物的共通現象，曾在帕多瓦藝術家瓦拉托裡身上引發一件趣事。話說有次他邊接受醫生護理，邊畫濕壁畫。服完藥劑準備上工時，他聞了一下藥液味道，突然將畫筆浸入藥罐中，然後拿起蘸了藥液的畫筆在牆上大塗特塗（對濕壁畫和他自身健康顯然都無害）。[8]
顏料製造是棘手而極專業化的行業。例如，米開朗琪羅在《大洪水》裡用來為天空和洪水著色、耶穌修會修士所制顏料之一的蘇麻離青（smaltino），是用含鈷的玻璃粉製成。蘇麻離青製造困難甚至危險，因為鈷既具有腐蝕性，且含有帶毒的砷（砷毒性很強，因而過去也用作殺蟲劑）。但以彩繪玻璃聞名全歐的耶穌修會修士，處理鈷很拿手。他們將鈷礦放進爐內烘烤（smaltino原意為熔煉，因此得名），然後將因此形成的氧化鈷加進熔融的玻璃裡。替玻璃上色後，修士將玻璃壓碎，以製造顏料。以蘇麻離青上色的作品，若用顯微鏡觀察其橫斷面，可以看到這些玻璃粉末。即使是低倍率顯微鏡，也可看到玻璃碎片和小氣泡。
藝術家買進的蘇麻離青之類的顏料未經精煉，必須在畫室裡經過特別配製之後，才能加進因托納可。孔迪維說米開朗琪羅親自磨碎顏料，極不可信，因為配製顏料向來需要至少三人。對米開朗琪羅來說，還需要助手們的建議。他和大部分助手一樣，曾在吉蘭達約門下學過這門技術。但西斯廷禮拜堂頂棚所需的顏料，有許多他已將近二十年沒碰過，必得借助格拉納齊之類人士的經驗。
配製工作因顏料種類而異。有些顏料得磨成細粉，有些製成較粗的顆粒，有些則得加熱，以醋分解，或不斷沖洗、過濾。顏料的色調一如咖啡的口味，取決於磨細的程度，因此確保一致的研磨程度至關緊要。例如，蘇麻離青若是粗磨，顏色是深藍；若細磨，顏色是淡藍。此外，蘇麻離青若只到粗磨程度，就必須在灰泥仍濕而有黏性時加入。因此，蘇麻離青總是第一個上的顏色，但幾小時後可再塗一層以加深顏色。這類技巧攸關濕壁畫的成敗。米開朗琪羅最近一次執筆作畫（《聖家族》）時未用到蘇麻離青，因此一旦真要配製這種顏料，勢必要大大仰仗助手不可。
西斯廷頂棚上所用的大部分其他顏料，都比較容易配製。[9]許多顏料是用黏土和其他泥土調製而成，而這些土全從意大利多個地方挖來，托斯卡納在這方面儲藏特別豐富。一三九○年代琴尼諾·琴尼尼（Cennino Cennini）為畫家所寫的《藝人手冊》（Il Libro dell arte），就提到該地土壤的多種顏色。琴尼尼小時候，父親帶他到錫耶納附近埃爾薩河谷的某個小山山腳。後來他寫道，在那兒「我用鏟子刮峭壁，看到多種不同顏色的土層，有赭色、深綠和淺綠、藍色和白色……在這裡，還有一層黑色的。這些顏色出現在土裡的方式，就和男女臉上出現皺紋的方式一樣」。[10]
歷代的顏料製造者都知道從哪裡可以找到這些黏土，以及接下來如何將黏土製成顏料。錫耶納附近的丘陵出產富鐵的黏土，名叫錫耶納土（terra di Siena），可製作褐中帶點黃的顏料。這種黏土放進火爐加熱後，產生褐中帶點紅的顏料，名叫鍛黃土（burnt sienna）。色澤較深的富錳棕土（raw umber）用富含二氧化錳的土製成；紅赭石（red ochre）則是用另一種從托斯卡納山區挖出的紅土製成。聖約翰白（Bianco sangiovanii）是佛羅倫薩本地生產的白色顏料，因該城的主保聖人而得名。這種顏料系將生石灰熟化後，埋入洞中數星期，直到轉為濃膏狀後，在太陽下曝曬成堅實塊狀。
其他顏料來自更遠的地方。綠土（terra verte）以綠中帶灰的海綠石（glauconite）製成，海綠石采自佛羅倫薩北方一百六十公里處的威洛納附近。群青的原料來自更遙遠的地方。誠如其意大利文azzurro oltramarino（海那邊的藍）所示，群青是來自海另一頭的藍色顏料，海另一頭指的就是天青石的產地阿富汗。耶穌修會修士製作這種昂貴顏料的方式，是先將這種藍色石頭在銅缽裡磨成粉，再混入蠟、樹脂、油，然後放入陶罐並融成糊狀物。接著用亞麻包住該糊狀混合物，放入盛有溫鹼液的容器裡，如麵團般揉捏。鹼液一旦飽含顏色，就將鹼液倒入釉碗。然後再將新的鹼液倒入放有這麵團狀物的容器裡，待鹼液飽含藍色，再將鹼液倒入第二個碗裡，如此重複做，直到這軟塊再也無法使鹼液顯色為止。最後，將各碗裡的鹼液倒掉，留下藍色殘餘物。
這套工法可生產出數個層次的群青。第一次捏揉產生的粒子最大、最藍，接下來搜集到的粒子，質量越來越差。米開朗琪羅向雅各布布·迪·佛朗切斯科索要「一些高質量天藍色顏料」時，要的很可能就是來自第一次捏揉的藍顏料。若是如此，價錢想必不低。群青每盎司值八杜卡特，價值幾乎和黃金一樣，是次藍顏料石青（azurite）的三十倍，相當於佛羅倫薩一間大工作室半年多的租金。[11]因為群青非常昂貴，佩魯吉諾替牆邊聖朱斯托修道院迴廊繪飾濕壁畫時，院長堅持只要用到該顏料，他就要在場監看，以防佩魯吉諾順手牽羊。佩魯吉諾是個老實人，但院長大有理由保護他的群青，因為無恥的藝術家會拿石青代替群青，賺取中間差價。佛羅倫薩、錫耶納、佩魯賈三地的同業行會，均嚴禁這種欺詐行為。
當時群青幾乎都以干壁畫法加上去，即在因托納可乾透後，借助固著劑塗上去。但在這之前，也不乏在真正濕壁畫上塗群青的例子，吉蘭達約在托爾納博尼禮拜堂的繪飾作品就是最著名的例子。米開朗琪羅挑上這群佛羅倫薩助手的原因之一，可能就在於他們出身吉蘭達約門下，學過如何在真正的濕壁畫上敷設群青之類的鮮亮顏料。不過，他在這拱頂上使用群青似乎不多。[12]經濟考慮無疑是原因之一，因為後來他向孔迪維得意說道，西斯廷禮拜堂的顏料開銷，他只用了二十或二十五杜卡特（這筆錢只能勉強買到三盎司群青，更別提買其他顏料了）。[13]其他傳統上以干壁畫法添上的礦物基顏料（石青、硃砂、石綠），他即使有用，也用得不多。解決了《大洪水》的發霉問題後，他和助手們主要以較不易壞但也較困難的真正濕壁畫法作畫，不過偶爾也用干壁畫法添上幾筆。[14]值得注意的是，基督列祖像將幾乎全以真正濕壁畫法畫成。
位於《大洪水》兩邊，突出於窗戶之上的拱肩，面積雖小，卻不容易作畫。米開朗琪羅必須在這兩片拱狀的三角形壁上，表現他所擬畫的人物。[15]不過工作似乎進展頗快。《大洪水》花掉一個多月，這兩面拱肩卻各用了八天就完成繪飾。[16]米開朗琪羅及其團隊先畫位於北側的拱肩，並穿插運用針刺謄繪法和尖筆刻痕法，將草圖謄繪上去。輪到姓名牌上寫著「約西亞 耶哥尼雅 撒拉鐵」[17]的南側拱肩時，米開朗琪羅顯然更有自信，以針刺謄繪法轉描各人物頭部後，就棄草圖不用，在灰泥上逕自上色，畫了起來。想想當初畫《大洪水》時因為出了差錯，導致不得不打掉灰泥，重新再來，這次不轉描就直接畫起來，不可謂不大膽。不過，這招似乎頗管用，順利完成，既不用重畫，也無須用干壁畫法添筆。這面拱肩呈現三個人垂頭彎腰坐在地上，畫面不大，位於頂棚上不顯眼的地方，卻標誌著米開朗琪羅邁入了一個重要階段。經過數月工作，他似乎終於摸到了竅門。
兩面畫完成後，米開朗琪羅走下腳手架幾步，準備繪飾弦月壁。他在西斯廷的作畫習慣是，每次以中央的《創世紀》場景為起點，接著繪飾兩邊拱肩，最後完成兩邊的弦月壁，從而完成一條橫向畫帶。如此逐條完成所有橫向畫帶。他發現弦月壁比上方15～20英尺處的拱頂，要容易作畫許多。拱頂繪飾時人不得不往後仰，畫筆必須舉到頭上方，但弦月壁不同，作畫面是垂直、平坦的壁面。弦月壁作畫實在容易，因此他再度採用先前的罕見做法，完全不靠草圖，在灰泥壁上逕自畫了起來。
不需要花時間在工作室裡畫草圖，不用將草圖轉描到壁上，米開朗琪羅工作速度快了許多。第一面弦月壁只花三天就畫好，第一個喬納塔完成方形金邊姓名牌，第二個完成窗戶左邊的人物，第三個完成右邊的人物。這面弦月壁上的人物各有7英尺高，由此看來，米開朗琪羅可說是進展神速，比起濕壁畫界的快手也不遜色。姓名牌由助手用尺和線製成，所有人像則無疑由米開朗琪羅親手繪成。
由於心急，有時灰泥還太濕，米開朗琪羅就開始在上面作畫。畫筆擦過壁面，把濕壁畫賴以在其上作畫的脆弱薄膜也劃破。用松鼠或白鼬毛做成的畫筆無法承受因托納可裡石灰的腐蝕，因此他幾乎只用豬鬃做的畫筆。有時畫得太快太順，筆上的豬鬃還被留在灰泥裡。
畫弦月壁時，米開朗琪羅先參考早先完成的小素描，以細筆蘸深色顏料，在因托納可上勾勒出列祖輪廓。接著改用較粗的筆，蘸上名叫莫雷羅內（morellone）的顏料，畫出列祖週遭的背景。莫雷羅內學名三氧化二鐵（iron sesquioxide），顏色粉紅中帶點紫，是以硫酸混合明礬，放入爐中加熱，直到轉為淡紫色為止而製成。煉金術士很熟悉這種東西，稱它是caput mortuum（渣滓），因留在燒杯底部的殘餘物而得名。
完成背景後，米開朗琪羅回頭處理人物，設色賦予他們血肉，先畫暗部，再畫中間色調，最後處理最亮處。濕壁畫家習藝時，師父通常教他們要讓畫筆飽蘸顏料，然後用拇指、食指緊捏筆毛，掐除多餘的水。但米開朗琪羅畫弦月壁時，筆毛很濕，上色時塗層薄而多水，以致有些地方呈現出類似水彩畫的半透明效果。
鮮黃、鮮粉紅、鮮紫紅、鮮紅、鮮橙、鮮綠，米開朗琪羅繪飾拱肩和弦月壁時，以濕壁畫領域這些最鮮亮的顏色作畫，顏色間的搭配極為出色，有些部位因此呈現類似閃色綢的效果。舉例來說，《大洪水》下方的某面拱肩，描繪一名橙發婦女坐在年老丈夫旁邊，婦女身穿亮眼的粉紅兼橙色衣服，男人則是一身鮮紅袍服。這些絢麗色彩直到最近才重見天日。經過五百年蠟燭、油燈煙熏，畫表面積了數層油垢，加上歷來無數次的不當修復，整片濕壁畫被塗上了數層厚厚的膠和亞麻籽油清漆，拱肩和弦月壁變得暗淡且污穢不堪。二十世紀最偉大的米開朗琪羅研究者，匈牙利裔的查爾斯·德·托爾內，因此稱它們是「幽暗與死亡的蒼穹」。[18]直到一九八○年代，梵蒂岡找來更專業的文物保護人士，除掉濕壁畫表面的層層污垢，米開朗琪羅所敷設的顏色才得以本來面目示人。
對於如此執著於自己家世的米開朗琪羅來說，決定畫基督的列祖列宗，或許不足為奇。但在當時的西方藝壇，基督列祖並非常見的主題。在這之前，喬托已在帕多瓦的斯科洛維尼禮拜堂拱頂上，畫了數條同主題的濕壁畫飾帶，法國數座哥特式大教堂的正門立面上，也有同主題的裝飾。不過，比起先知或使徒等聖經上的其他人物，基督列祖一直不太受青睞。此外，米開朗琪羅還選擇以別出心裁的方式，即文學或藝術上都前所未有的方式，刻畫這不尋常的題材。在這之前，救世主耶穌的先祖向來是以頭戴王冠、手持節杖的王者形象呈現。耶穌先祖起於亞伯拉罕，終於約瑟，中間包括了戴維、所羅門等以色列、猶大兩國國王，家族顯赫，以王者形象呈現的確適當。喬托甚至為他們加上頭頂光輪。但米開朗琪羅打算以平凡許多的形象呈現。
這種特有的詮釋手法，可見於米開朗琪羅所繪的首批列祖像之一。約西亞是《舊約》裡最偉大的英雄人物之一，故事見於《列王紀下》。這位猶大國王推行多項改革，包括開除崇拜偶像的祭司、燒燬他們的偶像、終止以兒童獻祭的儀式、禁絕靈媒和男巫、拆掉男妓邪教的房子。在位三十一年，一生多彩多姿，最後在與埃及人的小戰鬥中中箭傷不治，英勇死在戰場上。聖經上寫道：「在約西亞以前，沒有王像他……在他以後，也沒有哪個王像他。」（《列王紀下》第二十三章第二十五節）
米開朗琪羅以設計、雕塑男性英雄人物而著稱。但他描繪約西亞時，這位大舉迫害男巫、偶像崇拜者和男妓的國王，完全不見其令人敬畏的形象。弦月壁上呈現的似乎是家庭小口角的場景，丈夫努力想制服在他腿上吵鬧的小孩，憤怒而又無奈地望著妻子，而妻子則抱著另一名扭動不安的小孩，生氣轉過身去不理他。在這弦月壁上面的拱肩上，則描繪了一名妻子抱著小嬰兒坐在地上，丈夫懶散坐在她身旁，閉目垂頭。他們那有氣無力的身軀不僅與聖經中約西亞活力十足的形象大不相同，也與他們頭上幾英尺處那些魁梧的裸像大異其趣。米開朗琪羅在腳手架上運筆疾揮，一兩天就畫成拱肩、弦月壁上的一位人物，他的從容自信也與這些人像的呆滯大相逕庭。
米開朗琪羅後來畫基督列祖的其他人物，手法類似，最終一共畫了九十一人，在整排窗戶上方形成了豐富多彩的飾帶。他為此準備的草圖裡，到處是垂著頭、手腳頹然落下、無精打采地或坐或靠的人物，姿勢一點也不像是「米開朗琪羅風格」。其中許多人做著單調的日常瑣事，例如梳頭髮、纏紗、剪布、入睡、照顧小孩或照鏡子。這些動作讓基督列祖像幾乎可以說是米開朗琪羅一生絕無僅有的異類作品，因為日常生活形象在他作品裡極為少見。列祖像值得注意之處還不止於此。他所畫的九十一位神情呆滯、消極的人物裡，有二十五位是女性，這在歷來所繪的基督列祖像裡，除了聖母瑪利亞這位基督最親的直系女性親人，幾乎是前所未聞、前所未見。[19]