葭萌與成都相距500餘里，中間隔著梓潼、涪城、綿竹等數道防線，劉備率大軍南下去取成都，困難還是相當大的。
從兵力對比看，劉備即使已經有5萬人馬，那也不及劉璋的一半，如果只靠硬拚的話，這個仗沒法打。好在劉璋也有弱點，那就是士氣不足、內部渙散，許多手握兵權的實力派都採取觀望的態度，如果劉璋佔不了上風，他們也不會真的去賣命。
雙方首戰於廣漢郡梓潼縣，此地今仍稱梓潼縣，秦實行郡縣制，蜀郡為天下36個郡之一，當時轄有31個縣，梓潼便是其一。劉備率大軍而來，劉璋的援軍還在路上，按說梓潼守軍應該不戰而降，結果卻很讓劉備意外。
梓潼守軍頑強抵抗，劉備竟然無法得手。
初戰不順，讓劉備很鬱悶。他讓人打聽城內的情況，得知縣令名叫王連，字文義，不是益州本地人，老家在荊州刺史部南陽郡，根據這個情況判斷，他應當屬於劉璋父子手下的「東州軍」。王連看來是個有本事的人，劉備記住了這個名字，以後王連來到劉備的手下，受到重用，諸葛亮擔任丞相時，王連做過他的丞相長史。
劉備很冷靜，知道不宜在此久耗，於是率主力繼續南下，只留少數人馬牽制梓潼，大部隊來到涪城，展開攻擊。此時劉璋派出的援軍也到了，他們包括劉、泠苞、張任、鄧賢等幾支人馬，雙方在涪城及其外圍展開了激戰。
此戰至為關鍵，如果劉備戰敗，他辛辛苦苦構想的奪取益州的計劃也就失敗了，不僅如此，涪城深居益州腹地，他和帶來的將士們還能不能順利回到荊州都是未知數；如果劉備戰勝，奪取成都的勝算就大增，劉璋所部的士氣會進一步衰落，拿下整個益州定指日可待。
除了劉備和劉璋，還有很多人緊張地關注著這場戰役的勝負，比如龐羲、李異那樣的實力派，如果劉璋勝，他們就一哄而上去打劉備；如果劉璋敗，他們就倒向劉備，轉而打劉璋。
在龐統的協助下，劉備親自指揮的這場戰役以全勝而結束，劉璋派來支援涪城的各路人馬被一一擊潰，分別退向了綿竹，劉備率部攻克涪城。
一年前，劉備和部下們在這裡喝過一場大酒，此次以勝利者的身份重返，劉備命令再擺一場酒宴慶賀。這頓酒喝得更高興，離開荊州一年多了，能不能實行既定戰略目標奪取益州，讓大家的心一直懸著，涪城之戰獲勝，心裡的懸念基本解除，所以大家喝得都比較放鬆。
此時已經到了建安十八年（213）初，還在涪城的劉備突然接到報告，說諸葛亮派馬良從荊州來了。
劉備嚇了一跳，還以為荊州出事了，等把馬良叫過來詢問，才知道荊州沒有什麼大事，馬良來是匯報情況的。劉備離開荊州的這一年多裡，孫權那邊辦了兩件大事，一是把大本營遷到了秣陵，二是在長江上修築了一處要塞，名為濡須塢。
上次劉備到江東拜會孫權，去的還是京口，即今江蘇省鎮江市。這裡其實還不是孫氏最早的大本營，第一個大本營是吳縣，即今江蘇省蘇州市，隨著江東勢力的不斷向西推進，孫氏的大本營也不斷西移，孫權覺得京口的位置還是有些偏東，所以遷到了秣陵。
秣陵最早為戰國時楚武王所置，當時就叫金陵，後秦始皇東巡會稽曾經此地，望氣者對秦始皇說從金陵地形看有王者之氣，秦始皇於是下令掘斷連岡，破壞其風水，並改稱金陵為秣陵。遷都至此後，為了加強防衛力量，孫權下令在附近長江邊上的石頭山上築城，號為石頭城，以此扼守長江咽喉。
現在提起金陵或南京，都會想到「虎踞龍盤」這個詞，這個典故的由來，據說與諸葛亮有關。有一部記載吳地山川風物、人情逸聞為主的史書，上面說石頭城建成不久，諸葛亮曾奉劉備之命再次訪問江東，公務之餘他登上秣陵近郊的山頂，目睹山水形勢，發出了一番感歎：「紫金山山勢險峻，像一條盤龍環繞著建業，石頭城很威武，像老虎蹲踞著，這真是帝王建都的好地方！」
諸葛亮的這次出訪應該發生在劉備離開荊州之後，可能是一次秘密出訪，所以在其他史書中均沒有留下記錄。
遷都秣陵後，江東的防衛重心也需要進行一番調整，以保衛新的大本營的安全，修建濡須塢即是重要舉措之一。從曹軍江北基地合肥南下長江，中間隔著巢湖，當時這片水域比現在還要廣闊，合肥有一條叫施水的河流與巢湖相連，在巢湖與長江之間也有一條河，名叫濡須河，它發源於巢湖，流入長江。
江東的戰船由長江出發，經濡須水、巢湖、施水就可以輕鬆到達合肥，反之亦然。可以說，在合肥與長江之間存在一條黃金水道，是雙方必爭的一條戰略要道。
濡須口是濡須河的入江口，在長江北岸，孫權開始提出在此修建軍事要塞時，大部分將領卻持反對意見，他們的理由是江東在長江上一直是防禦性的，所以建設的重點應該放在江南，在長江對岸修工事沒有必要，孫吳擅長游擊戰，上岸殺敵，轉身上船，有沒有固定的碼頭無所謂。
只有呂蒙認為修建這個軍用碼頭十分重要，他認為：「打仗有勝就有敗，誰也做不到百戰百勝，如果打了敗仗，敵人的騎兵來追，倉促之間哪來得及上船？」於是孫權下決心修築濡須塢，作為秣陵上游最重要的軍事基地。
濡須口兩邊是山，孫權依托它們夾水築城，下了很大功夫，把濡須塢修築得很堅固，同時儲存大量軍用物資，來抵禦曹軍的進攻。濡須塢就像一把鎖，牢牢地鎖住了曹軍入江的門戶，在這裡駐守重兵，也是廬江郡、九江郡方向拓展勢力的戰略支撐點，無形中把雙方共有的長江天險變成了自家獨有，在戰略上完全處於主動。
這時曹操已經打完了潼關之戰，重新把目光投向東南。曹操突然發現孫權已在長江中下游構築起一條近3000里的長江防線，這讓他很不舒服，他給孫權去了一封長信，發洩了心中的不滿。
這封信由「建安七子」之一的阮瑀代筆，信的開頭先敘舊，說自己沒有一天不惦記著孫權，因為雙方有姻親之好，表明自己是重情重義之人。接著，為自己的赤壁之敗辯護，說那是因為遇到了瘟疫，自己下令把船燒了撤的軍。曹操向孫權表示，他無意奪取荊州，願意把那裡讓給孫權。表面看曹操挺大方，但荊州現在是劉備的地盤，曹操這麼說等於是讓孫權打劉備。當然這些都是虛的，曹操緊接著話題一轉，不加掩飾地表明自己現在實力很強大，孫權割江表於一域，勢力無法遠伸，長江雖險，也擋不住王師，從歷史經驗看，像江東這樣以一地而對抗王師的如劉安、隗囂、彭寵等人，最終都沒有好下場。
曹操給孫權指了兩條路：一條路是把張昭、劉備殺了，表明自己的忠心，曹操會原諒孫權犯下的過錯，重新和好，並把江東一帶交給孫權長期治理，到那時可以享受高官厚爵；另一條路是，如果不忍心殺張昭，把劉備殺了也算數。曹操恨劉備，可以理解，但如此恨張昭就不好理解了。也許曹操知道張昭在江東德高望重，是孫權手下最重要的人物，所以才那麼說。總之一句話，要打你是打不過，要投降，你得拿出點兒實際行動來。
但孫權向來不懼，置之不理。
建安十七年（212）10月，也就是孫權剛搬到建業的次月，曹操親率大軍到了合肥，要與孫權爭奪長江天險。
這一仗規模不小，是赤壁之戰後孫曹之間最大的一仗，有的史書甚至說曹操此行帶來了40萬人馬，很快打到了長江岸邊，與孫權對峙。40萬顯然有點誇張，或者是曹操又在故意虛張聲勢，但人馬肯定不少，應該與赤壁之戰時差不多。孫權得到報告不敢怠慢，立即率領7萬人馬應戰，這個數字如果是真的，那基本上就是孫權能拿出的全部家底了。
孫權派折衝將軍甘寧率3000人為前鋒，並給甘寧下達秘密指令，讓他一到前線就發起攻擊，打曹軍一個措手不及。這是吳軍慣用的手段，人數既然不佔優勢，就得先發制人，先取得小勝，鼓舞士氣。甘寧挑選了100多名勇士組成敢死隊，孫權賜給大家米酒和飲食，吃完，甘寧用銀碗盛酒，自己先喝了兩碗，然後再斟滿交給都督喝，這個隊長可能有點緊張，伏在地上不能起來，甘寧火了，拔刀橫在隊長的膝上，對他進行呵斥，隊長見他神情嚴厲，趕緊接過酒喝了，後面的敢死隊員每人也都喝了一銀碗的酒。
二更時分，甘寧率敢死隊悄悄出發，殺往敵營。他們拔掉曹營的鹿角，潛入營壘，殺了幾十名曹兵，曹營一片混亂，不知道有多少敵人攻進來了，亂了好大一陣，等到慢慢平靜下來，甘寧等人已順利返回自己的大營。
甘寧連夜拜見孫權，孫權高興地說：「這下子一定嚇著曹操這老傢伙了吧，讓他也看看我們甘寧的膽量。」孫權還對大家說：「孟德有張遼，我有興霸，足以匹敵！」
濡須口附近的長江中有一個叫中洲的沙洲，曹操看到可以利用，於是命人乘油船率兵趁夜渡到洲上，哪知此舉被孫權偵察到，立即調集水軍前來圍攻，曹軍不是孫吳水軍的對手，僅被俘虜的就有3000人。
曹軍兩戰皆負，吳軍士氣大振，反而主動到曹營外發起挑戰，曹操下令堅守不出。有一次孫權親自來挑戰，乘輕船從濡須口前往曹軍營寨，曹軍將領要發起攻擊，曹操說：「這是孫權前來觀陣，後面沒準有陰謀。」
曹操於是下令軍中整齊軍容，嚴陣以待，弓弩不得妄發。孫權又向前行進了五六里才回去，在船上吹吹打打，故意氣曹軍。
還有一次孫權來挑戰，這一次孫權是乘大船來的，曹操倒不客氣，下令射箭，弓弩亂髮，箭射到船身上，射中得太多，把船都壓偏了，孫權下令掉轉船頭，讓另一面受箭，等船隻保持平衡後下令回去，這大概才是真實版的草船借箭。
對曹操來說，這一仗打得實在窩囊，整體實力雖然佔優，但在場面上卻處於劣勢，以至於孫權頻頻挑戰而不敢應戰。曹操任命的青州刺史孫觀也參加了這次濡須口會戰，在戰鬥中被流矢射中左腳，但他仍然堅持戰鬥，事後曹操對他進行了嘉獎和慰問，把他由偏將軍升為振威將軍，但孫觀夠倒霉的，本來只是被冷箭射中了腳，但傷勢卻越來越重，居然死在軍中。
此戰再次暴露出曹軍不善水戰的弱點，隨著春季到來，江水漸漲，孫權的水軍優勢將進一步發揮，形勢對曹軍更加不利。
吳軍也有損失，一艘五樓船在暴風下傾覆。樓船就是甲板上建築物比較高大的戰船，外形似樓，五樓船即甲板上的建築物有5層，這在當時可能是體積最龐大的戰船了，可以盛載很多士卒。孫權後來建造了一艘「長安」號樓船，載員多達3000人。
在征討黃祖中立下大功的偏將軍董襲當時奉命在五樓船上指揮，夜裡暴風突然來襲，五樓船即將被吹翻，大家驚慌失措，趕緊放救生艇逃生，並勸董襲快走，董襲怒道：「我受孫將軍的命令在此迎敵，怎麼能私自逃走？有再言此者斬！」大家於是不敢再出聲，當夜船覆，董襲遇難。孫權換上喪服為董襲出殯，對董襲的後人給予優厚待遇。
但總的來說，魏軍始終處於被動態勢，尤其在水軍方面，更不如吳軍。曹操在江上看到孫吳舟船整齊，軍伍整肅，感歎道：「生個兒子就應該像孫權這樣，劉表的那幾個兒子要比起來都如豬狗一樣！」
孫權大概也洞悉了曹操的心理，他給曹操寫了封信，其中說：「春水馬上就要漲起來了，您應該趕緊撤退。」在這封信裡孫權還另外夾了一張字條，上面只寫了八個字：「足下不死，孤不得安。」曹操接到孫權的信後，對將領們說：「孫權沒有騙我！」
曹操下令撤退，首戰濡須，曹軍以失敗告終。
曹軍撤退後，孫權指揮人馬趁機攻佔了江北的許多地方，曹操擔心沿江的各郡縣被孫權佔領，下令官民內遷，這一下造成大面積恐慌，沿江的廬江郡、九江郡以及蘄春、廣陵等地有十多萬戶渡江逃到孫吳。經過此戰，濡須口的重要性進一步顯現，當初花大力氣修築濡須塢看來是英明的。曹操撤走後，孫權留周泰、朱然、徐盛所部在此守備，其他各部撤回。