就在冊立孫亮為太子的這一年，孫權還宣佈接到神人所授的書冊，將次年改元為太元元年，同時冊立太子孫亮的母親潘夫人為皇后。
這位潘皇后是孫權第一位、也是唯一一位在任的皇后，她是會稽郡人，父親是一名縣吏，犯罪被判處死刑，按法律潘皇后和她的姐姐都被罰為官家奴婢，在宮裡的織室做苦工，一次偶然的機會孫權看到她，把她召進後宮，後來生下了孫亮，從而改變了命運。
史書對這位潘皇后評價不高，認為她為人陰險、妒忌，又特別會討孫權歡心。步夫人死後，孫權最喜歡的人其實不是她，而是袁術的女兒袁夫人，袁夫人有節行，但沒有生下兒子，孫權想立她為皇后，袁夫人因為自己沒有兒子而固辭。潘夫人立為皇后，對袁夫人加以譖害，有些事已經在宮中傳開了。
還是這一年，孫權聽說臨海郡的羅陽縣出了位神人，名叫王表，這個人在民間被傳得神乎其神，說他言談飲食雖然與常人沒有區別，但有本事讓人看不到他的身體，是一位隱形人。孫權於是派中書郎李崇去把這個人迎進宮中，帶去的有輔國將軍、羅陽王的印綬，準備把這兩項官職授予王表。張昭為孫氏三代人辛苦了一輩子，臨死才是輔吳將軍，一個江湖騙子輕鬆就能登此高位，張昭地下有知，情何以堪？
王表隨李崇出來，還帶著一個叫紡績的婢女，一路之上與各地郡縣長官交談，沒有能難倒王表的，每過高山大河，王表都讓婢女鼓搗一些神秘儀式，說是與山神河神互通消息。
王表到建業後，孫權在皇宮東門蒼龍門外為他建起府邸，經常派大臣前去請王表預測水旱災害，往往都能應驗，孫權對王表深信不疑。
吳大帝太元元年（251）8月，江東有多地突遭大風襲擊，江海湧溢，有的地方平地水深八尺以上，從曲阿傳來消息，孫權父親孫堅的高陵所有松柏都被大風吹倒了，吳郡郡治所在地南城門居然被大風吹起，又落到地上。
太子、丞相不得善終，大臣廣受株連，孫吳的國運就像孫權的身體狀況一樣一天不如一天了。孫權下詔大赦天下，此前他以中原尚未一統為由不同意郊祭，現在下詔在南郊進行祭祀。
這時已經到了冬天，從南郊祭祀回來後孫權受了風寒，病倒了。孫權不得不認真考慮身後的事，新太子年幼，看來也得效仿魏蜀來一次托孤了。孫權跟大家商議可向誰托付後事，朝中文武一致認為非諸葛瑾的兒子諸葛恪莫屬。
諸葛恪是孫吳政壇新生代的領軍人物，目前擔任大將軍，陸遜死後代替他統領荊州事務。孫權雖然從小就喜歡這個年輕人，這些年對他也刻意栽培，而諸葛恪在平息山越與曹魏交戰中立下不少戰功，顯示出一定才幹，但孫權認為諸葛恪有剛愎自用的毛病，心中猶豫。
孫峻上書孫權，認為諸葛恪足以輔國，朝中官員沒有人能比得上他的才幹，力保諸葛恪。孫峻是孫權晚年最信任的本家子弟，他的話還是有相當份量的，孫權於是下了決心，征諸葛恪回建業。
在病床前，孫權向諸葛恪托孤，在場的還有中書令孫弘、太常卿滕胤、將軍呂據、侍中孫峻等人，滕胤是孫權堂弟孫奐的女婿，原任會稽郡太守，不久前被孫權召回擔任太常卿，呂據是呂范之子，目前擔任蕩寇將軍。
孫權對諸葛恪等人說：「我病得不輕，恐怕不能跟你們再相見了，國事就托付給你們了。」諸葛恪流著淚，對孫權說：「我和眾大臣身受陛下大恩，當不惜獻出生命以執行您的詔令，希望陛下安定心情，減少憂慮，不要把身外之事掛在心上。」
孫權於是升諸葛恪為太子太傅，朝廷的日常工作由諸葛恪主持，只有殺人的大事需要事先稟報。孫權還升孫弘為太子少傅，仍兼任中書令；升孫峻為武衛將軍，掌管禁軍；升呂據為太子右都督，負責軍事。這樣就形成了以諸葛恪為首，以孫弘、滕胤、呂據、孫峻為輔的輔政班子，這種結構想必是孫權精心設計的，劉備托孤於諸葛亮，曹丕托孤於曹真、曹休、司馬懿、陳群，曹叡托孤於曹爽、司馬懿，在孫權看來都不成功，托孤給一個人，容易形成權臣，帝王反成傀儡；托孤給多人，不容易形成核心，大家互相設防，效率低下；托孤給兩個人，就更不可取，不內鬥都不由人。
孫權以諸葛恪為首輔，讓他發揮才幹，放手輔佐幼帝振興孫吳，但又給他安排了一個助手團隊，裡面有宗室，有親屬，有近臣，也有老將後代，他們分別掌管軍政事務和禁軍，是助手也是監督者，諸葛恪如果有異心，無法一手遮天。
諸葛恪上任後盡心盡力，對於國家法令中有不合時宜的都逐條列舉向孫權稟報，孫權對他的意見均表示同意。
吳大帝太元二年（252）元旦，病榻上的孫權下詔，冊立太子以外的其他幾個兒子為王。孫權共七個兒子，長子孫登、次子孫慮、四子孫霸已死，在世的除太子孫亮外還有三個，包括被廢為庶人的孫和，他們都被封為王。
孫和被廢後一直過著提心吊膽的日子，突然接到詔令被封為南陽王，駐守在長沙；孫權的五子孫奮被封為齊王，駐守武昌；孫權的六子孫休被封為琅邪王，駐守虎林。
孫權之所以這樣安排，同樣也是為鞏固太子繼位後的政權所考慮，孫權希望孫亮執政後有三個哥哥在外為依托，皇位坐得更穩當。
然而有人對孫權確定的輔政方案有不同想法，這個人是潘皇后，她剛當上皇后沒幾天，野心卻異常膨脹，潘皇后派人找到朝廷中書令孫弘，向他詢問呂後稱制的情況。漢高祖劉邦死後皇后呂雉之子劉盈繼位，政權實際上由呂後掌管，劉盈後來死了，呂後乾脆臨朝稱制，成為事實上的皇帝，分封呂氏子弟為王侯，掌管軍權，又任命親信審食其為丞相，掌握朝政。
按照潘皇后的想法她的兒子一旦登上天子之位，就不勞諸葛恪等人輔政了，她可以包辦。可是潘皇后沒成為第二個呂後，在侍奉孫權期間由於過度勞累，她病倒了，宮人們趁其昏睡，一起動手把她縊殺，之後假稱是被惡鬼所害。看來潘皇后的人緣差到了極點，就連身邊的人都這麼厭惡她，只是紙裡包不住火，這件事的秘密還是洩露了，有六七個人被殺。
到了這一年的2月，孫權再次下詔改年號為神鳳。
孫權病情加重，眾人多次請王表為孫權請福，王表承受不住巨大的壓力，找個機會溜了。
4月26日孫權駕崩，享年71歲。
在不到兩年時間裡，司馬懿、孫權先後去世。陳壽評價孫權是勾踐那樣的奇才，是一代英豪，他繼承父兄的事業，獨據江南，與魏、蜀形成三足鼎立之勢，成就了一番大業。但也指出孫權性格好犯忌，喜殺戮，到了晚年，這些缺點更加明顯。裴松之則認為孫權廢棄毫無過失的太子，為國家大亂埋下了禍根。
孫權死後太子孫亮繼位，由於他中途被廢，死後沒有皇帝的廟號，也是一位「少帝」，史書用他被廢後的爵位稱其為會稽王。
孫亮繼位後改年號為建興，謚父親孫權為大皇帝，史書稱吳大帝。建業附近有座鐘山，因孫權祖父名孫鐘，為避諱改其名為蔣山，孫權的陵寢就在蔣山之下，稱蔣陵。今天的具體位置在南京市東郊的鍾山南麓，隨葬的還有步夫人和潘皇后。