在心臟科權威余南庚主持下，官邸組成約12人規模的醫療小組，希望維護蔣介石健康，成員來自大陸遷台、前身為北洋軍醫學堂的「國防醫學院」及蔣經國創辦的榮民總醫院兩大醫療系統，不過實際主持人是宋美齡深為信賴的孔二小姐。
只是蔣介石身體實在很差，發燒與肺積水等問題時好時壞，肺與腎均出現發炎，已無法接見外賓。1975年1月1日，蔣經國前往官邸向蔣介石拜年，當時蔣介石仍在睡眠中，連蔣經國都稱他「病情頗重」，之後高燒不退，到1月中旬體溫才下降，蔣經國甚至一天探病三次。
官邸前副侍衛長陳宗璀回憶，為釜底抽薪，1974年底，約12月初，孔令偉自美國請來到振興醫院做客座教授的哥倫比亞大學的哈比夫，在宋美齡拍板下，計劃於1975年春為蔣介石進行肺部積水抽除手術。當時蔣介石身體非常虛弱，甚至出現暫停心跳的症狀，因此醫生不敢為手術打包票，紛紛希望官邸收回胸部穿刺手術的成命，甚至還找蔣經國講道理，但蔣經國一切只能聽宋美齡的。
手術於3月19日在官邸二樓病房進行，原先情況尚可，沒想到當晚突然引發高燒、昏迷、心跳失常；直到醫生用大量高單位抗生素才又搶救回來，蔣介石並於3月下旬恢復清醒。不過官方版《蔣介石治療報告》則指蔣介石晚期身體嚴重不適，系因感染當年的流行性感冒。
無論如何，蔣介石已臥病不起，甚至心跳不到二三十下，需施打強心劑才能渡過難關，雖然他神志始終清楚，但讓蔣經國相當憂心，副官等工作人員更是24小時監控心電圖。熊丸也回憶，當時曾考量幫蔣介石裝心臟調節器，不過身體太弱，擔心無法負擔。官邸還特地安排護士在病床旁為蔣介石讀唐詩，化解苦悶。
1975年4月4日清明節上午，蔣經國還陪同蔣介石在官邸內散步，報告要到日月潭慈恩塔祭拜王太夫人，並出席在中山堂舉行的張伯苓百年誕辰紀念會。
蔣介石除問了清明節的事，還要蔣經國好好休息。稍後蔣緯國也到官邸報告要到台中為姚夫人掃墓。不過蔣介石當天上午似乎坐立難安，不斷要侍衛把輪椅推到花園散步，前後多達10餘次。
晚間，蔣經國依例到官邸問安後回到七海住處，蔣介石當天除脈搏較弱、腹部不適外，神志清晰，並無任何異狀。沒想到晚間8點15分左右，醫療人員發覺蔣介石脈搏轉慢，狀況急速惡化，醫療小組施以心臟按摩與人工呼吸，仍時跳時停，要靠電擊才能遏止心室顫動。由於情況緊急，宋美齡與蔣經國都被召喚趕往病榻旁陪伴，蔣經國更是剛洗完澡、頭髮沒幹，就急忙趕到官邸。蔣緯國則在台中未歸，據說蔣經國還激動到在病床旁跪下，哭求「上帝救救阿爹」。
◆蔣介石的書桌向來簡潔，在士林官邸內的亦不例外。古樸典雅的書桌外觀有精緻的雕花，桌台上恭敬地陳列著母親王太夫人的畫像，一支潔白的蠟燭神聖而安寧。在蔣介石沉靜思索、茫然若失的時候，也許他會一個人坐回書桌前，和逝去經年的母親說說話，渴望聆聽到母親的指引。
子夜11點30分，據醫療小組記載，蔣介石當時雙眼瞳孔放大，強心劑、電擊無濟於事。蔣經國因情緒激動，一直哭泣，反倒是宋美齡頗冷靜，要醫官將蔣經國扶到旁邊沙發，設法讓他情緒平復。11點50分，經請示宋美齡後，熊丸在官邸中正樓宣佈蔣介石逝世，官邸深夜緊急增調憲兵在士林通往市區和福山的路口嚴密佈哨，台北市區實施宵禁。
經通知後，秦孝儀先趕到官邸為蔣介石立遺囑，當時「副總統」嚴家淦以及楊亮功、田炯錦、余俊賢、倪文亞等國民黨五院院長隨後緊急奉命趕赴士林官邸瞻仰遺容，並為《蔣介石遺囑》簽字。4月5日凌晨3點，台灣各電視台播發蔣介石病逝訃告，並公佈遺囑。蔣經國因為悲慟雙手發抖，甚至自承連向哪些人答禮都不復記憶。
《蔣介石遺囑》由秦孝儀修改潤飾多次，不過他最後在五院院長聯署後添了一筆「秦孝儀受命承記」的字樣，頗引發物議。秦孝儀則解釋，此舉不過是模仿孫中山遺書後「汪精衛記」的前例，並非他標新立異。
這份遺囑從何而來？據聞蔣介石曾要求秦孝儀來官邸整理遺囑。因此1975年3月29日上午，由蔣介石口授，秦孝儀記錄這份最後公佈的遺囑。此外，由於蔣介石接受宋母倪太夫人所提信奉耶穌基督的條件，促成蔣宋聯姻，秦孝儀執筆的遺囑寫好後，宋美齡交代，「你加幾句進去，說明他是信基督的」，遺囑才寫進了信奉基督的事。
蔣介石去世後，貼身副官李大偉幫蔣介石換衣服，簡單地擦擦臉，把胃管、鼻管拿掉，假牙裝回去，安置在病床上。因空間不夠，蔣經國向宋美齡請示後決定移靈榮總懷遠堂，侍衛也換下中山裝改穿西裝，遺體約凌晨2點在車隊護送下移往榮總，原本夜半晴空無雲，突然雷聲、風雨大作，聲勢嚇人。
蔣介石去世後，國民黨中常會召開緊急會議，決定嚴家淦於隔日上午11點繼任「總統」，但蔣經國因父喪請辭「行政院長」職務的辭呈則予以退回。隨後，台灣為蔣介石舉辦了隆重喪禮，在孫逸仙紀念館舉行奉厝大典後，移靈慈湖。遭蔣介石軟禁半生的張學良，則為蔣介石寫了對輓聯：「關懷之殷，情如骨肉；政見之爭，宛若仇讎。」