1975年4月5日蔣介石去世後，同年9月17日，宋美齡搭乘「中美號」「總統」座機赴美，隔年4月，宋美齡返台參加蔣介石追思逝世週年紀念，但8月22日再度赴美，並未在台長期停留。
◆蔣宋結婚15 週年時，宋美齡赴美養病，蔣介石還以電報傳情遙祝早日康復，隔日夫人也回文致意，兩人的手寫電文在士林官邸展出，濃情蜜意呼之欲出。（上圖）
其實宋美齡在1975年離台前《書勉全體國人》一文中已提到，她的家人陸續凋零，自己身體狀況也不佳，尤其蔣介石故去後，「頓感身心俱乏，憬覺確已罹疾，亟需醫理」，同時，「余總與『總統』相守相勉，每日早晚『總統』偕余並肩一起禱告、讀經、默思；現在獨對一幅笑容滿面之遺照，閉目作靜禱，室內沉寂，耳際如聞謦欬，余感覺伊乃健在，並隨時在我身邊」，因此決定離開官邸，赴美調養。
◆作為一個基督徒，誦讀《聖經》是蔣介石的必修課，除此之外，博覽群書是蔣介石的嗜好。蔣介石每日都有固定的時間閱讀書籍和新聞，每次閱讀均用筆勾畫批注，可見是悉心研究。在1931 年印行的蔣介石《自反錄》第一集第二卷，就收錄有蔣介石開列的《選讀各書目錄》，蔣介石推崇王陽明的學說，終其一生都在研究。（下圖）
但外界揣測宋美齡赴美，與蔣經國接班，宋美齡無從插手相關事務有關。蔣介石在世，宋美齡擁有無比影響力，特別對美這一塊，宋美齡幾乎一言九鼎，但蔣經國接班後情勢起變化，谷正綱等人提議讓宋美齡出任國民黨總裁也未獲同意，催化宋美齡不如歸去的意願。熊丸也說，蔣經國主要是和孔二小姐等孔家人士不合，但宋美齡當時因為與蔣經國「外交」看法不同，所以對蔣經國說她不願再管，隨後遠走美國。影響所及，連蔣經國於1978年當選「總統」，邀宋美齡返台參加大典，她也以「深恐睹物生情，哀思蔣介石不能自已」，而並未返台。
主人遠離，不過蔣經國可不敢輕慢禮數，不但每週都到官邸探望，每年蔣介石冥誕、除夕，蔣經國還是率領蔣家親族在官邸舉行家宴，為蔣介石祝壽，或吃年夜飯，蔣孝武等人也會銜命到美國向宋美齡問安或共度節日，士林官邸人員編制與維護經費也從未減少。
直到1987年蔣介石百歲冥誕，在紐約住了10年6個月的宋美齡才受邀回台，返回士林官邸居住。一向節儉的蔣經國為了讓宋美齡滿意，還由蔣孝勇出面，動用2000萬經費全面整修官邸，自己居住的七海則一切從簡。當時各界預料宋美齡停留時間不會太久，孰料她決定長住，從此官邸聖誕節恢復舉行，新年家宴也擴大舉辦。但宋美齡返台後只有兩度公開講話，一次談蔣介石百歲冥誕，另一次則發表《我將再起》文章，一度讓外界認為宋美齡有復出的打算。
其實蔣經國主政後，宋美齡絕少過問政務或高層佈局，黨政要員雖不定期探訪，但多屬請安，絕少談政事。尤其90歲高齡的宋美齡當時已不復當年健康，原來她返台前，不小心在曼哈頓家中摔了一跤，腿、臀部都受傷動手術，有段時間須以輪椅代步；外界也傳言，讓蔣介石元氣大傷的那場車禍，同樣也在宋美齡身上留下了後遺症。
因此宋美齡雖然身體並無嚴重病痛，也依舊喜好運動，但返回官邸居住後，已須由醫院派人每天下午3點半到5點到官邸協助她做運動，近距離步行雖然只需要拄個枴杖，不太需要攙扶，不過走遠一點路也要坐輪椅，同時聽力退化。
不過1988年，蔣緯國之子蔣孝剛在官邸凱歌堂結婚，現場冠蓋雲集，算是官邸難得的喜事。
之後隨著蔣經國殞落，「兩蔣時代」終結，無力回天的宋美齡當時已不問政事，除偶爾上榮總看牙外，平時得空多以查經、看書消遣，有機會也外出探望老友，更有意返美定居，但1989年1月1日一場大病，卻拖延了宋美齡的打算，當時她高燒不退，送榮總急救，卻又出現過敏症狀，體力衰弱，無法起床，最後開刀取出腫瘤才漸漸恢復正常。
恢復清醒的宋美齡原希望隨前來探視的孔令侃一同返美，但因孔二小姐極力挽留，才暫時留下來，不過蔣孝勇與孔令侃之後相繼離台，還是讓士林官邸越來越冷清，尤其隔年宋美齡一度昏迷，甚至停止呼吸，所幸急救得宜才挽回性命，也讓她返美意願更堅定。
當時政壇風波不息，李登輝結合國民黨本土派勢力，與林洋港、蔣緯國等非主流鬥得火熱，原本蔣緯國信誓旦旦地希望一搏，卻遭支持李登輝的蔣孝武一封公開信嚴加斥責，敗興而歸。宋美齡雖沒多說些什麼，但據官邸侍衛回憶，之後蔣孝武多次赴官邸，宋美齡均很少接見。就連蔣孝武在榮總意外去世，宋美齡也沒有指示。
親人接連病故，加上病痛纏身，1991年9月21日，宋美齡還是告別了停留5年的台北，赴慈湖謁陵後，搭乘波音747SP型長程客機改裝專機，返回紐約療養，這是她生前最後一次在士林官邸長住，也被視為蔣家在政壇影響力的正式結束。
宋美齡赴美後，正房重要物件都已搬到美國，甚至多張珍貴照片連同底片都一塊帶走，唯獨她心愛的旗袍多半留在官邸，但據聞在官邸開放前均已焚燬；至於重要文物則分別放置於「國史館」與中正紀念堂。不過宋美齡親信仍說，無論長島及曼哈頓，都是親戚房舍，因此宋美齡在紐約是「借住」親人房子。
宋美齡一直認為，住了近40年的台北才是自己的家，所以士林官邸陳設多維持原狀，隨時準備宋美齡回去。
只是民進黨並未放棄打擊蔣家這塊政治招牌，先是由民進黨籍監察委員提出調查報告，質疑台灣地區「外交部」發給不具「總統夫人」身份的宋美齡及其隨員通行狀及「公務外交護照」赴美，有違法之虞。陳水扁任台北市長後，鎖定的打擊對象就是蔣緯國在外雙溪的別墅，打著對抗蔣家權貴的招牌說拆就拆，借此揚名，同樣讓蔣家感到窘迫。
1994年9月10日，蔣孝勇陪同宋美齡，連同助理、秘書、醫護人員等10餘人，以不坐專機、持用「外交護照」、不再持用「元首通行證」等方式迅速返台，看望因癌症住在台北振興醫院中的外甥女孔令偉。她返台後除赴桃園慈湖謁陵，一直住在孔令偉病房所在的第八層樓休息所，不曾公開露面，僅兩度回到士林官邸暫歇，直到搶救無望，宋美齡才坐著輪椅離開振興醫院，前往官邸與在台親人告別。9月19日，宋美齡離台，此後，士林官邸的主人便再也沒回來過。