密西西比河是美國最大的河流，被稱為「眾河之父」，它河寬水深，有優良的航道。內戰期間，南部邦聯利用它運輸了大量部隊和軍需品，成為南部軍隊的一條重要補給錢。1863年秋天，北方軍隊相繼控制了孟斐斯以北密西西比河兩岸的廣大地區，孟斐斯以南則仍在南部軍隊手中。
南軍在密西西比河兩岸修築了兩個重要的堡壘，維克斯堡和哈得孫堡。在兩個堡壘之間，緊挨著河東岸，是綿延100多英里的峭壁。南部邦聯在這兩個據點上沿峭壁設有堅固的工事，並配有大炮，居高臨下控制著整個河面。
1863年冬天，格蘭特揮師8萬準備先攻下維克斯堡，把南北相連的南軍從中攔腰斬斷。
維克斯堡易守難攻，它高出水面有200英尺，由約翰·彭伯頓將軍堅固設防據守，若從河上正面進攻，無疑於以卵擊石。它的右側，是叢林密佈、積水很深的亞祖河谷，谷內有無數縱橫交錯的回流和沼澤地。格蘭特起初試圖從右側進軍，穿過亞祖河谷的叢林和沼澤，從側面包圍維克斯堡。但大軍在河谷內根本無法運動、展開，格蘭特用了幾個月時間才發現，這個計劃行不通。
維克斯堡的左側是重山峻嶺，但緊挨維克斯堡的地方有乾燥地帶，地勢較為平坦。格蘭特必須在維克斯堡以南沿密西西比河西岸進軍，渡河進入乾燥地帶，繞到背後去攻打要塞才有成功的希望。
格蘭特制定了一個大膽而冒險的作戰方案，他派格裡爾森上校率1萬軍隊，長驅600英里穿過密西西比州心臟地帶，沿途炸斷橋樑，拆毀鐵路，破壞交通。他又派薛爾曼沿田納西州邊界向南進軍，吸引彭伯頓的注意力。與此同時，他率主力部隊則沿密西西河西岸下行，在格蘭德灣以南找到一個渡口。
1863年4月16日夜，天漆黑一團，格蘭特的艦隊熄滅燈火，關掉引擎，悄無聲息的沿河順流而下，艦隊已過大半時，要塞上的哨兵突然發現了。頓時，堡壘裡槍炮齊發，彈如雨下，艦隊也開足馬力，急速向前行駛。那些炮艇龜背形撞角艦和裝有高大煙囪的內河輪船，在大炮的火光和熊熊燃燒的棉花包照耀下，猛力衝過了那一座座炮台！密集的炮火正好穿過艦隊，幸運的是，只有一艘運輸船被擊毀，整個艦隊安然無恙。
格蘭特進入乾燥地帶，不等待後援，大膽地帶著2萬人就地獲取給養，奔襲維克斯堡的背面。彭伯頓領兵出來迎擊，被格蘭特擊退。接著格蘭特攻佔了一個重要的鐵路樞紐站，切斷了彭伯頓與外部的聯繫。他隨即又揮師追擊彭伯頓。採用一系列巧妙的配合戰法和運動戰，一路攻襲前進，在三個星期內與敵人激戰五次，佔勝了兵力佔優勢的敵軍，他拔掉了維克斯堡外圍的據點，最後把敵軍團團圍困在維克斯堡內。對維克斯堡的總攻在5月22日這天開始了。海軍也趕來助戰，北軍從水上和陸上對維克斯堡進行猛烈炮擊，轟隆隆的炮聲一直響了47天，幾乎摧毀了要塞上的所有工事。守軍早已斷糧，不得不以蛇和老鼠充飢。7月3日，彭伯頓派人打著白旗出來，要求舉行談判。7月4日，彰伯頓交出了他的軍隊和「南部邦聯的直布羅陀。」格蘭特俘虜敵軍2．9萬人，是內戰期間俘虜人數最多的一次。
7月9日，哈得遜堡投降。不出一個星期，一艘輪船從聖路易斯開來，直達新奧爾良，全程航行密西西比河，一路上沒有受到敵人的襲擊。南北兩地的叛軍被分割切斷，內戰的形勢對北方越來越有利了。