佔領鄢城
白起分析了兩軍形勢後，決定採取直搗楚國統治中心地區的戰略方針。周赧王三十六年(前279年)，白起率軍數萬沿漢江東下，攻取沿岸重鎮，掠取漢水流域豐饒的糧草補給軍需，出敵不意突入楚境。
白起還命令秦國的軍隊在過河之後拆除橋樑，燒燬船隻，自斷歸路，以此表示決一死戰的信心。而楚軍因在本土作戰而有後顧之憂，將士只關心自己的家庭，沒有鬥志，無法抵擋秦國精銳士卒的猛攻，節節敗退。
秦國軍隊在白起帶領下長驅直入，迅速攻打並佔領了楚國在漢水流域的要地鄧(今湖北襄陽北)，一直到達楚國的別都鄢(今宜城東南)。
鄢城距離楚國都城郢(今荊沙北)很近，是拱衛郢都的軍事重鎮，楚人早已集結重兵在鄢城，企圖阻止秦軍南下進攻郢。
秦軍在鄢城遭到進入楚境以來最頑強的抵抗，屢攻不克，而秦國軍隊孤軍深入，不宜持久，於是利用夷水從楚西山長谷出而流向東南的有利條件，在鄢城西邊百里處築堤蓄水，並修長渠直達鄢城，然後開渠灌城，水入城為深淵，鄢城的東北角經河水浸泡潰破，城中百姓被淹死數十萬。
秦軍於是佔領了鄢城。攻克鄧、鄢城後，白起休整部隊，補充兵員和軍資，同時將秦國的罪人刑徒遷徙到所得鄧、鄢兩地，以此為進一步攻楚的基地。又率軍攻打並佔領西陵(今湖北宜昌西) ，扼住長江，截斷郢與西面巫郡的聯繫。
攻陷郢都
周赧王三十七年(前278年)，白起再次出兵攻打楚國，勢如破竹，攻陷楚國國都郢，燒燬其先王陵墓夷陵(今湖北省宜昌市夷陵區)，向東進兵至竟陵(今湖北省潛江市東北)，楚襄王在兵敗後，向東北方潰逃至陳(今河南省淮陽縣)，被迫遷都於此以自保。