慈禧對同治帝的嚴格要求，並沒有使他充分理解母親的良苦用心，反而使他性格中形成了對母親極強的逆反心理，到宮中戒律的範圍外去尋求冒險和刺激。有兩個人在這個時期對同治帝帶來了巨大的影響。一個人是恭親王的長子載澂。管理皇帝學習事物的惠親王去世以後，奕祥、奕詢兩個伴讀也結束了與皇帝共同的學習生活，隨後由慈禧指派恭親王的長子載澂伴同治帝讀書。慈禧只看到了載澂聰敏、開朗的性格特點，可她有所不知的是載澂的生活放蕩不羈，章台走馬，無一不精。慈禧精挑細選的「伴讀」，最終成為同治帝的「伴遊」。
另一個是翰林院侍讀王慶祺。王慶祺，順天人，生長在京師，是世家子弟。王慶祺是個「美豐儀」的男人，「工度曲，擅長諂媚之術。初值南書房，帝愛之，授以五品官加二品銜，毓慶宮（應為弘德殿）行走，寵冠同儕，無與倫比。」王慶祺的學問應該不錯，因為能以翰林侍讀的身份入值弘德殿——同治帝學習的地方，足以說明。他的貌美豐儀，他的擅長諂媚，對於涉世不深的同治帝來說，自然多了幾許誘惑。在他的引導下，同治帝竟然與王慶祺同臥起，保持著極其曖昧的關係。
舐犢將痘神娘娘供到養心殿
當慈禧在得知同治帝生病，且患病症狀是發燒出疹，慈禧憂心如焚。經過一夜的觀察，次日，同治帝開始明顯地表現出出疹症狀：「疹形透出，挾雜瘟痘」，「顆粒透出」，由此御醫判斷，同治帝感染了天花。
慈禧不敢怠慢，一面吩咐御醫全力診治，一面依照祖上傳下的規矩，謹慎照做，唯恐出現疏忽和紕漏，對兒子闖過天花這一關不利。
首先，供送痘神。慈禧命令將同治帝發病以來就供奉的痘神娘娘迎供到養心殿來，宮內到處鋪上紅地毯、紅對聯，營造出一片喜氣，期望痘神娘娘早點將撒下的天花收回。供奉三天以後，又舉行了隆重的儀式，恭送痘神娘娘於大清門外，用紙紮的龍船、金銀玉帛舉火焚燒，使痘神娘娘在飛騰的烈焰中升天而去，希望由此帶走同治帝滿身的水痘，平安渡過劫難。
其次，祈求祖先神靈。慈禧和慈安一起到供奉祖先的景山壽皇殿——這裡從乾隆時期規定作為奉祀「神御」的殿堂，祈求祖先神靈賜福，保佑兒子平安無事。
此後，同治帝不斷出現痘粒，並開始收漿結痂脫落，似乎一切正朝著慈禧期盼的方向發展。然而，十一月二十日以後，同治帝病情突然惡化，他開始出現毒瘡，而且毒瘡在腰部潰爛如洞，流膿不斷，疼痛不止，面頰腫硬，口噴臭氣。「濕毒流聚腰間，紅腫潰破流膿水。……痘後餘毒濕盛」。之後，雖然「痘痂俱落，而腰間潰孔，左右臀部潰孔……」
同治十三年十二月初五日酉刻，同治帝「六脈已絕」，病逝於養心殿東暖閣。母親慈禧失去了自己的兒子。