朱元璋與張士誠相持十年，打來打去，誰也佔不了對方便宜。直到1363年「鄱陽湖之戰」朱元璋一舉擊潰陳友諒，再順勢攻取武昌城後，揮師東向，劍指江浙，氣節有虧且只顧自保的「私鹽大王」張士誠，也就朝不保夕了。
1357年，朱元璋派徐達率大軍掃蕩江南、圍攻宜興之際，連戰不利的張士誠只好接受元朝江浙右丞相達識帖木兒的勸誘，再次降元，被封為太尉。
張士誠是淮南泰州人。泰州地近海濱，民眾多靠曬鹽過活，但官府賦稅勞役很重，民怨沸騰。張士誠年少時是會武術、講義氣的小流氓，兄弟幾個以撐船販私鹽為業。販私鹽利潤高，張士誠又輕財帛，樂意周濟貧困，很得人心，私鹽販子公推其為頭目。
適逢各處起兵反元者眾，1353年，不甘受官府和地方豪強欺壓的張士誠，乘勢率幾兄弟在內的「十八壯士」舉義。他招徠貧苦鹽丁和無業遊民，攻下泰州、高郵，佔據三十六處鹽場，並自立為「誠王」，國號大周。1356年他建都隆平府(今蘇州)時，勢力範圍幾乎覆蓋了江南大部分富庶地區。
張士誠與元朝的關係反反覆覆，時叛時降，這大約跟他的流氓出身和鹽販經歷有關。明史專家吳晗評價他「生性遲重，不多說話，待人寬大，但沒有一定主見，只想守住這塊基業，怕冒險吃虧出差錯。大將大臣們都是當年走私的江湖兄弟，做錯事以至打了大敗仗，也不忍責備，賞罰不明」。
朱元璋得到天下後，與群臣總結革命經驗，也說元末群雄中「士誠最富，友諒最強」，但「友諒志驕，士誠器小」，志驕的好生事，器小的沒長遠打算。出身貧苦農家、當過遊方僧人的朱元璋斷言：士誠做過鹽販子，遇事斤斤計較，顧慮多，疑心重；友諒生於打漁人家，慣見風浪，野心大慾望高。
所以，他料定先攻陳友諒，張士誠會袖手旁觀；假如先攻張士誠，陳友諒必然傾巢而出抄己方的後路。後來的事實證明，朱元璋對張士誠的「人品」判斷準確。
張士誠此番降元，其實也是三心二意。在此後六七年裡，他打著官軍的招牌，南侵江浙，北逾江淮，南邊佔領了杭州、紹興，北邊勢力一直伸展到濟寧(今山東境)，擁地二千餘里。
元朝方面的達識帖木兒之所以急於招降張士誠，且容忍他不斷擴張地盤，也有自家的苦衷。原來自從紅巾軍縱橫江淮一帶後，南北漕運斷絕，大都(今北京)缺糧，快支撐不下去了。他們要解決南糧北運的難題，不能不對控制江南的張士誠及稱雄江浙沿海的方國珍實行安撫政策。
從1360年到1363年間，「士誠出糧、國珍出船」，總算每年能海運十幾萬石糧食北上大都，為苟延殘喘的元朝多續了幾年命。 期間，張士誠也曾試圖大舉進攻，收復被朱元璋奪去的失地，可是在修築一新的宜興城下遭到楊國興挫敗，洩了元氣，再無餘力反撲。
朱元璋與張士誠相持十年，打來打去，誰也佔不了對方便宜。直到1363年「鄱陽湖之戰」朱元璋一舉擊潰陳友諒，再順勢攻取武昌城後，揮師東向，劍指江浙，氣節有虧且只顧自保的「私鹽大王」張士誠，也就朝不保夕了。
1367年年底，朱元璋大軍包圍平江城，張士誠率餘部死守拒降。經過十個月的攻堅戰，平江城破，張士誠自殺不成當了俘虜，被押解至應天府。他拒絕宿敵朱元璋的問話，且不進飲食，朱元璋一怒之下，命人亂棍將其打死(一說自縊身亡)。
此時，他似乎又恢復了倔強悍勇的鹽梟本色。