公元前210年，秦始皇打算南下視察東南邊的國情，這是他第五次巡遊。隨行人員除了丞相李斯，中車府令趙高之外，還有秦始皇最疼愛的小兒子胡亥，一行人浩浩蕩蕩於十月從咸陽出發，先是到達雲夢（位於今湖北省中部偏東孝感附近），在這裡，秦始皇遙對著九嶷山拜祭舜帝，然後從丹陽進入浙江境內，渡過錢塘江，到達會稽郡（在今江蘇蘇州），在會稽山上祭祀大禹，還把自己的功績刻在會稽山的大石頭上。隨後便從會稽郡北面走到琅琊（今山東膠南），再一路朝北直到榮成山（今山東威海境內），然後就是芝罘（山東半島北部），到這裡的時候，巡遊隊伍就轉向朝西邊行進，準備回到咸陽，等走到平原津（今山東平原南）的時候，秦始皇因為過度操勞和長途跋涉的原因，體力不支倒下了。隨軍的御醫多次診斷、用藥都不見好，眾人便把秦始皇安排在沙丘行宮（今河北廣宗西北）內休養。
秦始皇知道自己這次的病情很嚴重，怕是不久於人世，他連忙把趙高傳喚到身邊，要他寫一封信給大公子扶蘇，此時的扶蘇正和蒙恬將軍帶領軍隊駐紮在上郡，秦始皇準備傳位給扶蘇。信中要求扶蘇盡快趕回咸陽，如果秦始皇不幸駕崩，將由扶蘇主持喪事。
然而秦始皇沒能等到這封信送到扶蘇的手裡，這位千古帝王就帶著遺憾離開了人世。
趙高寫得一手好字，又擅長律法典籍，秦始皇很看重他，不但讓他擔任中車府令，還讓他當胡亥的老師，因此趙高和胡亥的感情十分深厚，胡亥也事事都要徵求趙高的意見。
話說秦始皇駕崩之後，趙高手裡拿著那份遺詔，心情激動又忐忑。他一直有著不小的野心，想要找一個自己能控制得住的人當皇帝，扶蘇肯定不行，一來和自己關係不好，二來他和蒙恬之間有怨恨，如果扶蘇繼位，自己肯定不得善終，而胡亥就是最好的人選。想到這兒，趙高就跑去和胡亥商量。胡亥那時雖然也有二十歲了，但智謀不夠，而且特別依賴趙高，在趙高的花言巧語之下，胡亥很快就同意了這件事。隨後趙高又去找丞相李斯，這麼大的事情當然瞞不了丞相。起初李斯不同意，但在趙高的威逼利誘之下，他屈服了。
於是趙高和李斯秘密更改了遺詔，把胡亥立為儲君，並寫信給扶蘇，用秦始皇的口吻要求扶蘇和蒙恬自盡。接著便對外謊稱秦始皇身體虛弱，不宜外出，凡事都由他們傳遞，就這麼一路遮遮掩掩回到了咸陽。
沒多久，扶蘇和蒙恬的死訊就傳來了，三人這才把秦始皇駕崩的消息告知天下，並擁護胡亥為秦二世。大臣們都蒙在鼓裡，自然也沒有人懷疑。胡亥登基後，李斯仍舊是丞相，趙高也沒有升任，但朝中大權其實被趙高牢牢抓在手裡。那些以前曾上書彈劾趙高的人都被他添油加醋、捏造事實告發到胡亥那兒，胡亥也不管三七二十一，把那些重臣統統殺了，秦二世唯恐篡位事情敗露，連自己的兄弟姐妹都不放過，全部被處死。李斯看不過去，說了幾句，也被秦二世判了死刑，落得個腰斬的下場，還被滿門抄斬。最後趙高順利地升任丞相一職。