1857年（咸豐七年）5月底，石達開自天京出走，率領聽其指揮的數萬部隊１，在蘇皖交界處的銅井鎮渡江，途經無為，於6月中旬抵達安慶。一路上，他到處張貼佈告，闡明離京出走的原因，並表示要繼續忠於太平天國的事業。石達開出走後，天王洪秀全曾派人將「義王」金牌一道及合朝文武要求他返回天京的表章送達安慶，爭取他回朝輔政。這時，石達開理應從太平天國的全局利益出發，立即返回天京，與洪秀全同心協力，共挽危局；即使暫不回朝，亦應協同在江北的陳玉成部對清軍進行反擊，或進軍江南，打擊圍困九江等地之敵，以解天京上游之危。但石達開不顧全局利益，竟南進江西，招集舊部，獨立進行新的遠征。
一、進軍江西
1857年10月初，石達開率部離開安慶，由安徽建德（今東至東北）進入江西，在景德鎮會集各部，分路南進，經樂平、萬年（今萬年西），於10月21日佔領安仁（今余江東北）。11月10日，石部與由閩入贛的楊輔清等部（約四五萬人）會師於貴溪，聯合攻城未下，遂西走東鄉，於11月底到達撫州，與原駐該處的余子安部會合。12月初，派兵一部經進賢、豐城，西援臨江（今清江西南）和吉安。吉安位於贛江西岸，1856年冬即遭湘軍圍困。石部到達之前半月，東岸的吉水已落入湘軍手中，故要解吉安之圍，須先攻下吉水。石部對吉水先後發起三次進攻，均為湘軍所敗。這時，石達開聽取元宰１張遂謀的意見，決定放棄西援臨江和吉安的計劃，準備東進浙、閩。1858年（咸豐八年）1月初，石部經永豐、峽江、新淦（今新干）退回撫州。原駐江西各地的太平軍，也陸續前來會合。2月26日，石部由撫州東進，3月19日敗清軍於上饒，進圍廣豐。因久攻不下，於4月15日撤圍，經玉山入浙江，佔領江山。楊輔清部則仍入福建，與石部分道而進。
石達開部南進之初，太平軍在江西的兵力仍占很大優勢（約十餘萬人），如堅持西援吉安、臨江，給湘軍以沉重打擊，即可在江西開創新的局面。無如石達開輕率地放棄西援計劃，東進浙江，結果繼1858年1月22日臨江失陷之後，九江、撫州、吉安等地也於同年夏秋先後失守，以致江西局勢急轉直下，使天京上游太平軍的作戰增加了困難。
二、轉戰閩浙
石達開率軍佔領浙江江山後，從4月20日開始，自統大軍圍攻衢州（今衢縣），另由國宗石鎮吉率兵一部連占常山、開化、遂昌、松陽（遂昌東南）、處州（今麗水）、縉雲、永康、武義、雲和、宣平（遂昌東）等州縣，控制了浙西南大片地區，牽制了相當數量的清軍。
石達開部由江西東入浙江時，江南大營清軍正在圍困天京，清廷判斷石部入浙的主要意圖是抄襲蘇常，回救金陵，於是命在湘守制的曾國藩（曾於1857年春由江西返湘奔父喪）統率在贛湘軍，東援浙江。其實，石達開並無回救金陵之意，在衢州久攻不克的情況下，於7月14日撤圍南行，越仙霞嶺南趨福建。石鎮吉部也奉命由浙入閩。8月中旬，石達開與石鎮吉、楊輔清、楊義清等部會師於福建浦城。但楊輔清、楊義清隨即率部返回江西，脫離石達開，後取道皖南回援天京。
8月底，石部繼續南進，於30日攻佔建陽，不久又西占邵武。石達開的戰略目標是經贛南、湘南西入四川，因此，9月22日又撤離邵武，分軍兩路前進：石達開自統大軍於10月中旬抵達福建汀州（今長汀），18日佔領江西瑞金；石鎮吉等率部直趨贛南，於江西新城（今黎川）為湘軍劉長佑部所阻，不得已退回福建，經建寧、寧化到達汀州。此後，石鎮吉等也率部脫離石達開單獨行動（後經廣東、湖南進入廣西， 1860年4月在廣西百色被清軍消滅）。
曾國藩自受命統兵援浙之後，7月中旬離湖南湘鄉，8月底到達江西南昌，9月中旬抵贛東河口鎮（今鉛山）大營。隨著石達開部向南推進，曾國藩又於10月中旬移駐江西建昌府（今南城）。
12月2日，石達開部由瑞金南進會昌，後經安遠、信豐，於1859年（咸豐九年）1月3日攻克江西南安府（今大余）， 11 日又克崇義。
當時，陳玉成、李秀成兩支太平軍主力，先後取得了二破江北大營和三河鎮殲滅戰的勝利，楊輔清部已攻克江西景德鎮，長江南北又出現了對太平軍較為有利的形勢。但石達開部卻孤軍南趨，「勢亂而無紀，氣散而不整」，戰鬥力已大不如昔。１曾國藩命道員張運蘭部由贛東之建昌馳援景德鎮，命道員蕭啟江部四千餘人繼續尾追石部。蕭部於2月18日進至南康，隨即向南安府逼進。月底，石部棄南安、崇義，進入湖南境內。
三、圍攻寶慶
石達開部由江西進入湖南後，於1859年3月2日占桂陽（今汝城），中旬連下興寧（今資興）、宜章、郴州（今郴縣）、桂陽州（今桂陽）、嘉禾，準備取道湘西進入四川。
湖南是湘軍的後方老巢。石達開率領號稱二十萬人（實約十餘萬人）的大軍由江西大舉入湘，不僅震動了湖南當局，也影響了各地湘軍的軍心。湖南巡撫駱秉章等急忙從本省鎊地徵調兵勇趕赴湘南防堵，湖北巡撫胡林翼還從湖北派兵往援。
石部攻佔郴州、桂陽州後，本欲北攻衡州（今衡陽市），由於清軍在常寧、耒陽一帶防堵，乃轉兵西向，由嘉禾經寧遠北上，從4月6日開始圍攻永州府（今零陵），因連連受挫，只得撤圍，分兵兩路北趨寶慶府（今邵陽市），於5月10日和24日先後到達寶慶城外。
寶慶是湘南重鎮。太平軍抵達時，清軍已作了佈防：城東由總兵周寬世部和道員趙煥聯部防守，城南由副將田興恕部駐守；城西的資江則由水師巡防。
石達開到達寶慶後，設大營於城南十里之澄水橋，傅忠信部配置於城東十二里之泥灣，賴裕新部配置於資江西岸之神灘渡，從東、南、西三面構成對寶慶城的包圍。直至6月中旬，才切斷北面通道，完成合圍。
石達開部太平軍所遺鐵炮
從6月下旬開始，清軍各路援軍陸續抵達寶慶外圍。25日，知府劉岳昭率部抵達城東四十里的洪橋。7月4日，道員劉長佑亦率江忠義、劉坤一所部到達寶慶城北三十里的嚴塘。兩路援軍自東北方向節節推進。不久，胡林翼從湖北派來的道員李續宜所率湘軍五千餘人（共十一營）也經益陽、蘭田（今漣源）、新化進抵寶慶，使寶慶地區的清軍總數達到近四萬人。7月24日，奉命總統寶慶東路軍務的李續宜與劉長佑等於高家沖（距城九里）商討解圍之策。劉長佑認為「東路勢厚，且巖壑幽邃，不可用武」，李「乃定計由北路進攻」。１
石達開得知清軍援兵大至，於7月25日督率各部包抄清軍高家沖大營，與敵大戰於藍江鋪、清水塘等處。27日，李續宜趁東路鏖戰之際，率所部自高家沖西渡資江，在水師配合下，攻陷了太平軍在田家渡至清水塘一帶的營壘和哨卡。28日，西路的賴裕新所部太平軍向北路湘軍發起反擊，又被李續宜等部擊敗，傷亡數千人，遂紛紛撤至資江東岸。西線既破，寶慶城內外的清軍得以聯成一氣。此後十餘日內，雙方休戰對峙。
8月10日，清軍再次發起進攻，前鋒推進到賀家坳、龍王橋一線。石達開鑒於清軍兵力已厚，寶慶難以攻克，決定改變進軍路線，南下廣西，乃於13日一面派兵進攻賀家坳的湘軍營壘，以掩護退卻，一面命宰制陳亨容等率部南趨新寧，準備退路。8月14日晚，石部全線撤離寶慶外圍，經白倉（今邵陽縣南）南趨東安（今東安西南）。8月22日，各部由東安、新寧分別退入廣西境內。
寶慶之戰是石達開自天京出走以來所進行的規模最大歷時最久（三個月）的一次作戰。結果勞師費時，撤圍而去。究其原因，一是敵已有備，而且援軍大至，兵力相當雄厚；二是長途轉戰，部隊攻擊能力減弱；三是沒有及早合圍，盡快發起攻擊；四是沒有在城北部署打援兵力，阻止敵人增援。
石達開部從江西進入湖南，既屬過境入川性質（這裡姑且不論其入川是否可取），就應師行間道，不攻堅，不戀戰，力求行動迅速，爭取早日入川。可是，由於貪攻永州、寶慶，結果遷延時日，使清軍得以在湖南集結兵力，實行圍堵，從而喪失了進軍四川的時機。
四、回師廣西
石達開率軍退入廣西後，經興安、義寧（今靈川西）、永福等地，於10月15日輕取慶遠府（今宜山）。由於清軍兵力不足，沒有立即進逼，石部得以在此安然度歲，進行休整補充。但慶遠一帶是人口稀少的貧瘠山區，大軍（由於沿途擴充，此時約有二十餘萬人）久駐於此，軍需給養發生嚴重困難，因而士氣低落，軍心渙散，不斷發生分化。1860年（咸豐十年）1月，先有傅忠信、譚體元等率部出走，繼有鄭喬等所率「花旗」部（即1855年底於江西參加太平軍的原廣東天地會部分起義武裝）離桂返粵。不久，又有餘忠扶部殺余入黔。由於敵軍逼近，石達開於5月底棄慶遠，率部南下，後進駐賓州（今賓陽東北）、武緣（今武鳴）一帶。同年秋，彭大順、童容海、朱衣點等又率部東走（後在江西會合復由廣東北上的鄭喬等部，眾達二十萬，1861年9月在江西河口鎮併入李秀成部，重歸天朝）。
鑒於眾叛親離，良將精兵盡去（當時僅剩萬餘人），石達開一度產生隱退的念頭，但無安身之處。在無可奈何之中，他只得勉力支撐。幸好當時新任廣西巡撫劉長佑等部清軍正集中兵力進攻陳開領導的大成國起義軍１，為石達開繼續在廣西活動和重整旗鼓提供了機會。1861年（咸豐十一年）8月下旬，大成國的京城秀京（即桂平）失陷，不久陳開被俘遇害，其餘部約三萬人即投奔石達開麾下。於是，石達開的隊伍得以擴大，號稱十萬，但戰鬥素質已遠不如前。為開創新的局面，石達開決定重新打起遠征四川的旗號。不久即率全軍離開廣西，北進湖南，伺機西入四川。
五、輾轉入川
1861年10月下旬，石部自桂北進入湖南，進攻綏寧（今綏寧西南），後沿湘黔邊境北進，經靖州（今靖縣）、會同、沅州（今芷江）、瀘溪、永綏（今花垣）、於1862年（同治元年）1月底經龍山進入湖北來鳳，2月中旬又經湖北利川進入四川境。
在石部入川以前，清廷除責令新任四川總督駱秉章飭令川東鎮道督率兵勇嚴密堵剿外，又責令湖廣總督官文、新任湖北巡撫嚴樹森督飭在防將弁，會同新任湖南巡撫毛鴻賓等所派各部，實行「三面兜剿」，企圖將石部一舉殲滅於湘鄂川黔邊界。由於四川清軍主力未能及時趕到川東前線，清廷的上述計劃未能實現。
石達開率軍入川後，於1862年2月20日佔領川東石砫廳（今石柱）。因北有大江阻隔，只好沿長江南岸向西推進。4月上旬攻涪州（今涪陵）不下，5月上旬攻綦江又不下，乃西走合江，入貴州仁懷廳（今赤水），復折入四川，於5月26日占敘永，6月16日克長寧（今珙縣東）。由於沿途擴軍，石部總數又達十餘萬。不久，各地清軍趕到，北進之路受阻，不得不折而東走，於8月中旬再經貴州仁懷廳境趨建義、黔西，10月20日進圍貴州大定府（今大方）。這時，一度曾隨石鎮吉行動的宰制曾廣依部也來會攻，但終未攻克大定。於是，石達開率部西走畢節，入雲南境；為了牽制清軍，派宰制李福猷會同曾廣依率部南走水城、郎岱（今貴州六枝西南），然後西入雲南。
石部進入雲南後，又分兵三路入川：宰輔方元祥等率數萬人從川邊屏山縣進入，東趨敘州府（今宜賓市）；宰輔賴裕新率二三萬人經昭通、東川（今會澤），西渡金沙江，北攻四川寧遠府（今西昌）１，「使官兵不能兼顧」２；石達開自率本部大軍由鎮雄北進四川，於11月18日佔領筠連，22日進佔高縣，並前出到橫江鎮、雙龍嘗玉黃樓一帶，與方元祥部夾橫江為營，伺機由橫江順流而下，搶渡金沙江，進圖敘州府。不久，李福猷、曾廣依部也前來會合。四川總督駱秉章為阻止石部入川，急調各路清軍密集橫江兩岸：先調雲南提督胡中和及總兵何勝必、蕭慶高督軍由犍為馳赴敘州以南，「相機截剿」；繼調總兵唐友耕部由江安疾趨慶符，按祭使劉岳昭部由綦江馳赴長寧、珙縣。雲南巡撫張亮基在敘州聞警，也派參將楊發貴率部赴安邊鋪（敘州西南）協防。３12月下旬，清軍連續向石部發起進攻，雙方互有傷亡。1863年（同治二年）1月1日，清軍進逼橫江鎮，同時大敗橫江西岸的方元祥部。1月8日，清軍又大舉進攻雙龍常石達開揮軍迎敵，將清軍擊退。此後，戰事呈膠著狀態。1月30日，劉岳昭、胡中和等再次率部猛攻雙龍常由於石達開的部將郭集益等暗中通敵，石部大敗，傷亡慘重，不得不於次日全部撤離四川，復入雲南，駐紮於昭通一帶。
六、石達開部的覆滅及其教訓
1863年3月，石達開決定兵分兩路，再次進軍四川。自統西路，沿金沙江西行，伺機渡江北進；李福猷統率東路，繞道貴州北上入川。
3月24日，李福猷率隊分路入黔，一由鎮雄趨畢節，一由昭通趨威寧、水城。5月初，全部由仁懷東趨遵義。5月底，又自遵義、桐梓一帶東進，經綏陽抵婺川（今務川）。7月，自婺川西攻正安不下，乃入四川境。8月下旬，經酉陽、彭水，進至黔江。
石達開於5月12日率三四萬人自雲南昭通進入四川寧遠府境。四川總督駱秉章與布政使劉蓉早已沿大渡河嚴密佈防：署雅州府（治今雅安）知府蔡步鍾就近募勇，配合總兵唐友耕等部扼守北岸安慶壩至萬工汛大小渡口；松林地（今石棉西北）土司千戶王應元率「土兵」扼守松林河，並調胡中和部駐紮於化林坪（今瀘定南）一帶，以為聲援；都司謝國泰部守猛虎岡，控制通打箭爐（今康定）之路；邛部（今越西東北）土司嶺承恩率兵控制越嶲大路各隘，以逼迫石部「入夷地小徑」，然後「從後路包抄」。１清軍如此層層設防，對不熟悉當地地形而又孤軍深入的石達開部來說，幾如陷阱。
石部由寧遠北進時，偵知越嶲大路有敵軍扼守，便以「土人」為嚮導，繞經冕寧，抄小路北上，直抵大渡河邊的紫打地（今安順場）。紫打地在崇山峻嶺之中，大渡河橫亙於前，松林河及察羅河分隔左右，又逢大雨，河水驟漲，敵軍嚴守對岸渡口，石部實難飛渡。石達開只得命令部隊搭棚駐紮，趕造船筏，準備強渡。5月21日，以四五千人強渡大渡河未成，船筏全毀，傷亡甚眾。後決定西渡松林河，冀由瀘定橋直趨天全，因遭土司王應元等部的阻擊，西進計劃又告落空。嗣後，清軍四面逼玫，石部彈盡糧竭，陷入絕境。石達開曾致書王應元等，許以重金「買路」，但遭拒絕，乃於6月3日令所部分兩隊突圍。一隊搶渡大渡河，一隊搶渡松林河，均未成功。他見大勢已去，令妻妾五人、幼子二人投河自盡，自帶五歲幼子石定忠及宰輔曾仕和等四人於6月13日前往清軍營壘，幻想犧牲自己，保全部眾。豈知反動派決不刀下留情，他們將石部所剩七千餘人全部處死，並將石解往成都。8月6日，石達開於成都從容就義，時年三十三歲。
進至黔江的李福猷部得悉石達開在大渡河全軍覆沒的消息，乃放棄入川會師的計劃，東入湖南永綏，然後沿湘黔邊境南下，經會同、綏寧重入廣西，於10月9日攻佔龍勝。10月17日，又經興安東趨灌陽。此時，李福猷與其弟李福忠發生分裂。李福猷自率一部由灌陽東入湖南道州、江華，活動於粵桂邊境，年底被清軍消滅。李福忠則率部經湖南城步、通道入貴州，後在湘桂黔邊區堅持鬥爭，直至1871年8月失敗。
石達開於1857年率部出走後，行程數萬里，進行了歷時六年的遠征，最後終於在四川大渡河畔全軍覆沒，這個歷史教訓是非常深刻的。
石達開率軍他走，不符軍心民意。隨著其錯誤行動被越來越多的人所認識，加上孤軍遠征，困難越來越大，廣大將士感到前途渺茫，以致分化和投敵事件層出不窮，直至在廣西境內發展到眾叛親離的地步。
石達開率軍遠征的目標是進入四川，這是他在起義初期就提出過的進軍方向。四川是清王朝的戰略要地之一，又利於割據，倘能入據該省，實行正確的方針政策，反抗清王朝的統治，對全國革命自然是有利的。但石達開在當時形勢下，以其所處的戰略位置（遠離四川），不依靠革命勢力強盛的江、浙、皖、贛，而孤軍遠征四川，勝利的把握是不大的。在進軍過程中，石達開在作戰指導上又缺乏一個正確的方針，東奔西走，強攻堅城，以致勞師費時，給了敵人以部署防禦的時機。經過廣西大分化之後，老部隊所剩無幾，而清廷已調駱秉章及萬餘湘軍加強了四川的防禦，石達開不能根據變化了的情況，放棄進軍四川的計劃，改取聯合西南各族人民起義軍共同反清的方針，以積聚力量，等待時機，再圖大舉，而是不顧主客觀情況，執意進川，結果一敗再敗，造成全軍覆沒的可悲結局。
石達開在太平天國前期戰爭中不愧為著名的戰將，但自率部脫離天京之後，孤軍冒進，沒有後方的支持，沒有友軍的配合，成了流寇式的草莽英雄。盡避一度擁有號稱數十萬之眾，卻沒有打過多少像樣的勝仗，一直擺脫不了被動的處境，最後終於陷入絕地，被數量有限的清軍和土司部隊所殲滅。石達開這位「絕世英物」，竟成了清軍的俘虜，這決不是什麼「惡運使然」，也不是偶然發生的不幸，而是他政治上不顧大局，軍事上實行流寇主義所導致的必然結果。