石達開出走後，安王洪仁發、福王洪仁達掌握了太平天國的軍政大權。由於他們毫無軍政才能，朝中文武大臣不服。1857年10月，洪秀全改以蒙得恩為正掌率１，陳玉成為又正掌率，李秀成為副掌率，代替安、福二王執政。次年，洪秀全又提拔了一些年青將領，恢復了早期的五軍主將制，封陳玉成為前軍主將，李秀成為後軍主將，李世賢為左軍主將，韋志俊為右軍主將，蒙得恩為中軍主將兼正掌率，掌理朝政。１這些措施，對穩定政局起了一定作用。然而，在軍事上，太平天國當時面臨的形勢仍然是十分嚴酷的。繼1857年底鎮江、瓜洲失守之後，1858年1月，江南大營的清軍進扎天京高橋門、龍脖子，進逼秣陵關；江北大營則於1858年春移駐天京對岸之江浦、浦口，會同江南大營，縮小對天京的包圍圈。同年5月，九江失守，天京的西面屏障安慶也受到湘軍的直接威脅。直至同年9月和11月太平軍取得二破江北大營與三河鎮大捷之後，形勢才為之一變，基本上扭轉了天京內訌以來太平天國在軍事上萎靡不振的局面。
一、樅陽會議
為解天京之圍，李秀成於1858年3月底請命出京，途經蕪湖，與其弟李世賢商定，「一人敵南岸，一人敵北岸」２。不久，李秀成自率部將陳坤書等五千餘人，分別由蕪湖和東梁山渡過長江，齊集含山，於5月8日再克安徽和州（今和縣），接著又連佔全椒、滁州（今滁縣）、來安。
由於天京被圍日緊，南郊板橋、大勝關已被敵攻陷，七橋甕、印子山、雨花台也處於敵軍的直接威脅之下。李秀成日夜焦慮，在全椒加緊操練部隊，準備先掃清江浦、浦口之敵，以安定天京人心。6月5日，他率兵五千餘人自全椒進扎江浦大劉村，擬取道橋林進攻江浦、浦口。次日，江北大營統帥德興阿督軍萬餘進攻大劉村。時適大雨滂沱，太平軍疏於戒備，以致寡不敵眾，初戰失利，損失千餘人，新舊營壘十三座盡失。這使李秀成意識到，單憑一軍之力，難解天京之圍，於是行文各路將領，約定在安徽樅陽舉行會議，共商救京辦法。
8月上旬，李秀成與陳玉成、李世賢等將領於樅陽商定：先由陳玉成、李世賢等率部攻克安徽廬州（今合肥市），然後由吳如孝率部在廬州東北一帶活動，牽制勝保所部清軍，陳玉成則率主力速進滁州東南的烏衣鎮一帶，會同李秀成部全力進攻江北大營。
樅陽會議使李秀成、陳玉成等人「各誓一心，訂約會戰」，並制定了較正確的作戰方針，為再破江北大營以解京圍奠定了基礎，因而在太平天國後期戰爭歷史上具有相當重要的意義。
二、再克廬州與二破江北大營
1858年8月11日，陳玉成、李世賢、吳如孝三部聯合行動，由舒城三河鎮向廬州逼進。當時，新任安徽巡撫翁同書尚未到任，廬州城內僅有清軍數千，由副都統麟瑞督率駐守，另由新任安徽布政使李孟群帶勇萬人駐守南郊。8月23日晨，太平軍兩萬餘人從西、南兩個方向直逼城垣。清軍未及交鋒，即紛紛驚潰（李孟群部西逃六安）。當天中午，太平軍即進佔廬州城。
太平軍再克廬州，清廷上下為之震動。咸豐帝立即任命勝保為欽差大臣，督辦安徽軍務，所有皖境各軍均歸節制。同時，諭令湖廣總督官文從沿長江東下的鄂軍中分派勁旅，赴援廬州；諭令德興阿從江北大營中酌撥馬步官兵，前往廬州「協剿」。清廷嚴令勝保及各路將領務必將廬州即日收復。
太平軍的主要進攻目標並非廬州，而是江北大營，因此，未等清軍援兵趕到，陳玉成早已揮軍由界牌直趨滁州，於9月中旬抵烏衣一帶，與自全椒進抵該處的李秀成部會師。在此之前，吳如孝按約率部自廬州北進，占店埠鎮（今肥東）及其東北之梁園，進逼定遠，以牽制勝保軍。
當時，江北大營統帥德興阿擁有兵勇一萬五千餘人，以浦口、江浦之間的陡岡、安定橋、小店（今永寧鎮）一帶為重點，分駐於西至江浦石磧橋（今橋林）、高旺，東至瓜洲、三汊河，北至來安、施官集的廣大地區內，綿延二百餘里；長江內則有水師巡船往來游弋，以資接應。戰前，德興阿得意地說：「各路馬步兵勇，或多或少，擇要分佈，有警則奮勇向前，賊多則添撥援應；海全一軍駐紮石佛寺，無論何處緊急，皆可策應。」１他認為攻守都有把握，但作戰結果表明，清軍的這種分散部署，正好給了太平軍以各個擊破的極好機會。
李秀成、陳玉成兩部太平軍會師烏衣之後，眾達數萬，與江北大營清軍相持。9月26日，德興阿派出部隊由小店進攻烏衣。太平軍奮起迎戰，大敗清軍，殲敵三四千人。27日，太平軍乘勝向小店發起猛攻，擊敗由江南大營來援的總兵馮子材部五千人。陳玉成部於是衝破清軍陡岡軍營，直下浦口，在從九洑洲渡水前來的太平軍配合下，再次大敗敵軍，並將浦口一帶的清軍營壘全部燒燬。清軍見後路被襲，陣勢大亂，紛紛奪路而逃。德興阿先逃六合，後由水路逃往揚州。陳玉成部隨即於29日佔領江浦。至此，江北大營再次被摧毀，清軍前後損兵萬餘人。太平軍攻破江北大營之後，恢復了天京與江北的聯繫，保障了對天京的供應。同時，大大地鼓舞了士氣，為奪取三河鎮大捷創造了條件。
二破江北大營之後，李秀成率部東進，於10月4日占儀征，9日占揚州。清軍不戰而逃，德興阿北逃邵伯鎮。15日，江南大營幫辦軍務張國梁率兵六千餘人由鎮江渡江北援，李秀成以兵力單薄，於21日棄守揚州，繼又退出儀征。在李秀成率部東進的同時，陳玉成率部由浦口北攻六合，由於道員溫紹原據城死守，直至24日才攻克。
江北大營慘敗後，清廷將德興阿革職，並決定撤去江北大營建制，江北軍務由江南大營統帥和春統一節制。
三、三河鎮大捷
1858年5月，浙江布政使、湘軍悍將李續賓率部攻陷九江後，湖廣總督官文、湖北巡撫胡林翼等即擬訂「東征計劃」，準備乘勝東援安徽。不久，李續賓即率部渡江，返回湖北。同年8月，太平軍攻克廬州，官文便命令「李續賓迅速進兵，攻克太湖，即乘勢掃清桐城、舒城一路，疾趨廬州，會圖克復，兼扼賊匪北竄」。１所以，當陳玉成、李秀成部揮師東向，進攻江北大營時，江寧將軍都興阿和李續賓等即率兵勇萬餘人自湖北東犯安徽，9月22日陷太湖，然後分兵為二：都興阿率副都統多隆阿和總兵鮑超所部進逼安慶，李續賓率所部湘軍北指廬州。
李續賓部於9月27日陷潛山，10月13日陷桐城，24日陷舒城，接著指向舒城東面五十餘里的三河鎮，準備進犯廬州。
三河鎮位於界河（今豐樂河）南岸，東瀕巢湖，是廬州西南的重要屏障。該鎮原無城垣，太平軍佔領後，新築了城牆，外添磚壘九座，憑河設險，廣屯米糧軍火，接濟廬州、天京，因而在軍事上、經濟上都居重要地位。時太平軍守將為吳定規。
10月24日，陳玉成剛克六合，即接到湘軍大舉東犯安徽的報告，便毅然決定回兵救援。並啟奏天王，調派李秀成部同往。
11月3日，季續賓率精兵六千進抵三河鎮外圍。11月7日，
分兵三路向鎮外九壘發起進攻：義中等六營進攻河南大街及老鼠夾一帶之壘；左仁等三營進攻迎水庵、水晶庵一帶之壘；副右等二營進攻儲家越之壘。李續賓則親率湘中等二營為各路後應。１太平軍依托磚壘頑強抵抗，大量殺傷敵人，但由於己方傷亡亦眾，便放棄鎮外九壘，退入鎮內。
在湘軍進攻三河鎮外圍的當天，陳玉成率大隊趕到，紮營於三河鎮南金牛鎮一帶。11月14日，李秀成也率部趕到，駐於白石山。至此，進抵三河鎮一帶的太平軍眾達十餘萬人，軍勢大壯。
在太平軍強大援軍的威脅下，李續賓的部將曾建議退守桐城。但李一意孤行，認為「軍事有進無退，當死戰」２，竟於11月15日深夜派兵七營偷襲金牛鎮。次日黎明，當行至距三河鎮十五里的樊家渡王家祠堂時，與陳玉成軍遭遇。太平軍且戰且走，將敵人誘至設伏地域。當時大霧迷漫，咫尺莫辨，湘軍偷襲部隊經太平軍勇猛衝殺，死傷過半，隊伍星散。李續賓聞報，親自率兵四營往援，連續衝鋒數十次，均不得入。駐紮於白石山的李秀成部聞金牛鎮炮聲不絕，立即趕往參戰；駐守三河鎮的吳定規也率部出城合擊清軍。李續賓見勢不妙，逃回大營，並傳令各部堅守待援。實則這時守壘的湘軍有的已經逃散，有的被太平軍阻截在外，因而有七個營壘迅速被太平軍攻破。接著，李續賓的大營也被太平軍包圍。他督軍往來衝突，終不得脫，當夜被太平軍擊斃（一說自殺）。之後，太平軍繼續圍攻負隅頑抗的殘敵，至18日，全部肅清。這一仗，太平軍一舉消滅湘軍精銳近六千人３，是太平天國革命戰爭後期一次出色的殲滅戰。
陳玉成、李秀成於三河大捷之後，即乘勝率部南進。時舒城之敵已退守桐城，陳、李兩部便共同往攻，於11月24日奪取懊城。都興阿所部清軍於太湖與李續賓部分軍後，即進逼安慶，10月15日攻佔安慶北面門戶集賢關，繼而配合楊載福部水師，圍困安慶。及至李續賓大敗於三河鎮，接著舒城、桐城又被太平軍佔領，都興阿恐太平軍從側後抄襲，遂於11月27日撤安慶之圍，經石牌（今懷寧）退駐宿松。太平軍隨即克復潛山、太湖二城，擴大了佔領區，改善了安慶的防禦態勢。
湘軍三河鎮之敗，主要原因是孤軍犯險。李續賓僅率八千餘人自湖北東犯，入皖之後，連陷四城，處處分兵駐守，結果，「兵以屢分而單，氣以屢勝而洩」１。進至三河鎮後，僅剩六千人，當太平軍大隊趕到時，已無阻援之兵可派。加之李續賓剛愎自用，拒不接受部將關於退守桐城的建議，終於全軍覆滅。對於湘軍的這次慘敗，咸豐帝聞之「不覺隕涕」。曾國藩「哀慟填膺，減食數日」。胡林翼則哀歎說：三河敗後，「軍氣已寒，非歲月之間所能復振」２。又說：「三河敗潰之後，元氣盡傷，四年糾合之精銳，覆於一旦，而且敢戰之才，明達足智之士，亦凋喪殆荊」３可見此戰對清廷和湘軍的打擊是極為沉重的。
太平軍之所以能打這樣漂亮的殲滅戰，主要由於決心正確果斷，兵力集中，戰術比較靈活。當湘軍進抵舒城、三河時，陳玉成果斷地決定兼程回援，並奏調李秀成部同往，形成了兵力對比上的絕對優勢１。在對敵發起進攻時，太平軍採取正面迎戰與伏擊、抄襲相結合的戰法，各部之間密切協同，主動配合，迅速分割包圍敵人，打得湘軍前後左右不能相救，終將李續賓及其所部徹底殲滅。
通過三河大捷，太平軍粉碎了湘軍東犯的圖謀，保衛了皖中根據地，對鼓舞士氣，穩定江北戰局，保證天京安全和物資供應，都具有極重要的意義。