建安王劉休仁，是文帝的第十二個兒子。元嘉二十九年(452)，他年齡十歲，立為建安王。前廢帝景和元年(465)，逐步陞遷為護軍將軍。當時廢帝狂悖無道，殺害眾位大臣，忌恨和害怕各位叔伯，把他們一齊聚集在殿內，毆打欺凌，不再具有人的理性。劉休仁和明帝、山陽王劉休佑形體都很肥壯，廢帝便以籠子盛起來稱呼他們，因為明帝尤其肥胖，稱為豬王。稱劉休仁為殺王，劉休佑為賊王。因為三王年長，尤其害怕，所以經常留在自己身邊，不離左右。東海王劉..平凡庸劣，稱為驢王。桂陽王劉休范、巴陵王劉休若年少，所以都得到寬容。廢帝曾經用木槽盛飯，放進去一些雜食，攪拌讓它們攙和在一起，在地上掘一個深坑，放滿泥水。把明帝裸著身體放到坑裡，再把槽裡的食放到他前面，讓他用嘴直接在槽中吃食，用來博取歡笑。他企圖陷害明帝和劉休仁、劉休佑，前後有幾十次。劉休仁多計謀，常常用調笑奉承的話取悅他，所以能夠推延。廢帝常常在劉休仁面前，讓左右的侍從荒婬地逼迫劉休仁的生母楊太妃。左右都是不得已而從命，到了右衛將軍劉道隆，劉道隆斑興地奉命，出盡了各種醜態。當時廷尉劉蒙的妾懷孕就要臨產，廢帝把她迎入後宮，希望她生個男孩，想立為太子。明帝曾經違背意旨，廢帝很生氣，便把他衣服剝光，捆住他的手腳，用木棍穿在手腳以內，讓人抬去交給太官，當天就要將他「殺豬」。劉休仁笑著對廢帝說：「不應該就這樣死去。」廢帝問是什麼緣故，劉休仁說：「等皇太子生下來，殺豬取心肝。」廢帝氣才消了，說：「姑且把他交給廷尉吧。」關了一宿才把他放出來。
廢帝將要南遊荊、湘二州，打算明天早晨殺掉幾個叔叔就出發，而當天晚上卻在華林園被殺。劉休仁當天便向明帝執行臣子的禮節。當時南平王劉敬猷、廬陵王劉敬先兄弟被害，還沒有殯殮，劉休仁、劉休佑同車來到，打開車簾歡笑，樂隊往返吹奏，當時的人們都對此加以非議。
明帝任命劉休仁為侍中、司徒、尚書令、揚州刺史，發給三望車。當時劉道隆為護軍，劉休仁請求解除自己的職務，說：「我不能與此人同朝。」皇上便賜劉道隆自殺。不久各方都抗拒新的中央政權，劉休仁都督征討諸軍事，增加儀仗為三十人，出京佔據獸檻，又進佔赭圻。不久兼任太子太傅，總帥各軍。中游平定，確是靠了劉休仁的力量。明帝起初與蘇侯神結成了兄弟，以請求賜福和援助。等事情平定後，他在給劉休仁的信中說：「這一階段特別得到了蘇兄的神力。」
劉休仁略小於明帝，他們都喜好文化典籍，素來相愛。等到了廢帝時代，共同經歷了艱難危險，明帝又借重了他的詭譎權變的能力。泰始初年，四方抗拒中央，劉休仁親自冒著弓箭石頭戰鬥，建立了大功，總領百官，親愛、寄托十分隆重，四方歸聚。皇上十分不高興。劉休仁明白了他的心意，上表辭去揚州的職務，得到批准。晉陞他為太尉，兼司徒，他堅持推讓。又加賜給漆輪車，可以帶劍穿履上殿。他接受了漆輪車，堅決推辭劍履上殿。
明帝末年多忌諱，劉休仁轉而不能自安。後來殺了晉平王劉休佑，當年皇上病重，和楊運長計劃身後的事情。楊運長等又擔心明帝逝世以後，劉休仁一旦佔據了周公的地位，他們不得執掌最高權力，所以更加贊成皇上讓他們陷害諸王。後來皇上的病忽然危急，朝內外都寄希望於劉休仁。主書以下官員都前往東府看望劉休仁的親信，預先進行結交。有的值勤不能出去的，都很恐懼。皇上和楊運長等人定下謀略，召劉休仁入宮住在尚書下省，當夜派人送藥賜劉休仁自殺，劉休仁對著使者罵道：「皇上能有天下，是誰的功勞？孝武帝因為殺害子孫而至於滅亡，現在又重蹈覆轍，無辜殺害兄弟，忠臣含冤而無可奈何！我們大宋的基業，還能長久嗎？」皇上病了好久，擔憂人心不可靠，自己支持著乘車出了端門，劉休仁死後才回宮中。詔書稱他是自殺，寬免了他的兩個兒子，並全部封爵。有關部門奏請降劉休仁為平民，斷絕家族關係，兒孫全部遷徒到邊遠的郡縣。下詔特降劉休仁為始安縣王，並且停止他的兒子劉伯融等人的流放，允許他承襲爵位。後來明帝病危，見到了劉休仁在作祟，喊道：「司徒寬大我一點！」很快就死了。劉伯融，是妃子殷氏生的。殷氏，是吳興太守殷沖的女兒。范陽人祖翻有醫術，姿貌又美，殷氏有病，祖翻進去診脈，很喜歡她，於是就和她發生了姦情。事情洩露，便趕她回家並且賜她自殺。