鄭鮮之字道子，滎陽開封人，是魏朝的將作大匠鄭渾的玄孫。祖父鄭襲，是大司農，曾經做過江乘縣令，所以就住在了境內。父親鄭遵，是尚書郎。
鄭鮮之閉門讀書，杜絕與人交往。起初做桓偉的輔國主簿。在這以前，兗州刺史滕恬被丁零的翟遼所消滅，屍體沒有返回內地。滕恬的兒子滕羨照樣做官不誤，輿論對他不滿。桓玄在荊州，讓群僚對此進行廣泛議論，鄭鮮之說：「名教極大，忠孝而已。至於變通抑揚，常常事情不同。追根溯源，都是尋求心意而捨棄行跡。若看行跡，人們的遭遇可能不同。所以聖人有時通過事情來輔助教化，有時通過事情而定出罪名，屈伸予奪，很難等同，統觀各種情況，全都可以總而論之。天命可以逃脫嗎？而伊尹廢了君主；君王可以脅迫嗎？而鬻拳受到稱讚；忠誠可以愚昧嗎？而箕子同樣仁義。由此以下，情況不同而聲望一致、讚譽異樣而美名同等的例子，不可勝數。現在像滕羨這種情況，或者終身隱居，隔絕人間雜事；或者入朝從政，前人無可譏諷。贊成滕羨做官的就以無譏為證據，反對滕羨做官的則以隱居為美談。兩者折中，則情況的異同就可以看清了。聖人設立禮教，還曾說過有禮教而無時機，君子也無法通行。有禮教而無時機，正因為事情有所變通，是不可固守一種模式的。」
宋武帝興起義兵後，他逐步升為御史中丞。性格剛直，很合乎司直的職務特點。他的外甥劉毅在當時權力很大，朝野人士無不歸附，鄭鮮之盡心於武帝，獨獨不肯屈從劉毅，劉毅非常憤恨。因為他和劉毅是舅甥關係，制度規定不能互相糾彈，便讓侍御史丘垣奏表彈劾劉毅專擅赦免傳詔羅道盛。詔令沒作處理。
當時的新制度規定，長吏因為父母的疾病離職，三年內不准做官。山陰令沈叔任由於父親生病離職，鄭鮮之因此建議說：「現在因為探望父母的疾病而加給罪名，違背義理，沒有比這更大的。我以為應該依從舊章規定，在理義上才恰當。」朝廷採納了他的建議。從此自二品以上，做父母或做祖父母較晚的，墳墓崩毀以及生有疾病，族屬就可以離職去照看，都不加禁罰。
劉毅將去鎮守江陵，武帝在江寧和他舉行宴會，朝士都參加了。劉毅平素愛玩詂..，便在這裡一塊遊戲。武帝和劉毅在收局時各得了其中的一半，錢幣堆得很多，劉毅呼叫武帝合在一起。劉毅先擲得了雉，武帝很不高興，過了好一陣才作答，四座的人們都聚精會神地注視著。結果擲得了盧，劉毅心裡十分厭惡，對武帝說：「我知道您不會把大座席讓給別人。」鄭鮮之大喜，光著腳繞床大叫，一聲接著一聲，劉毅感到非常不滿，對著他說：「這位鄭君是幹什麼的？」不再有甥舅間的恭敬。
武帝少年參加軍隊，不曾涉獵學問，等做了宰相，很羨慕風流。當時一塊交談，人們都是順著他的意思說，不敢辯駁。鄭鮮之則是猛力駁難，不曾放鬆。和武帝說話，務必讓他理屈，然後才罷休。武帝有時慚愧變色，感念他的能講真情，當時的人們稱讚他是破除諂媚的「格佞」。
義熙十二年(416)，武帝北伐，以他為右軍長史。鄭鮮之的曾祖晉朝江州長史鄭哲的墓在開封，他請求去參拜，武帝派騎兵送他。等入了咸陽，武帝遍看了阿房宮、未央宮故地，淒愴動容，問鄭鮮之秦、漢滅亡的原因。鄭鮮之以賈誼的《過秦論》作了回答。武帝說：「到了子嬰而亡，已經算是很晚了。然而看秦始皇的為人，智力足以分出是非，任用的卻不是良臣，這是為什麼？」回答說：「那些佞言彷彿忠義，奸言好似真實，中人以上，才算明智，秦始皇不及中人，所以不能識別賢士。」前行走到渭水旁邊，武帝又慨歎說：「此地難道還會有呂望麼？」鄭鮮之說：「從前葉公好龍而真龍出現，燕昭買骨而駿馬到來。明公您以誠懇態度待士，還用擔憂海內無人？」武帝接連稱讚了好久。
宋國初建時期，他轉為奉常。赫連勃勃攻陷了關中，武帝又想北伐，鄭鮮之上表諫阻。登基以後，升任太常、都官尚書。當時傅亮、謝晦的地位和恩遇日益隆盛，范泰曾經在公眾場合譏誚鄭鮮之說：「您與傅、謝都跟隨聖主在關中、洛陽立功，您位居臣僚之首，今天頹喪，距離別人遙遠，多麼無能啊！」鄭鮮之一直看著他，並不回答。
鄭鮮之為人通達直率，在武帝座前，說話無所隱晦，人們都很怕他。但他敦厚實在，關心親友。乘車出遊，有時茫無目的，隨便御手走向哪裡。他尤其被武帝所親暱。皇上曾在內殿宴飲，朝廷顯貴都到了，惟獨不召鄭鮮之。坐定以後，武帝對群臣說：「鄭鮮之一定會自己跑來。」不一會外面稟報尚書鄭鮮之來到神獸門請求奏事，武帝大笑引入。他就是這樣受到厚待。因為跟隨征戰的功勞，被封為龍陽縣五等子。
景平年間(423～424)，徐羨之、傅亮當權，把他調出京城任豫章太守。當時王弘為江州刺史，私下對人說：「鄭公道德純樸，先朝十分禮遇，以前代作比，是鍾元常、王景興一類人物。現在徐、傅調他出京為郡官，或許當有緣故。」不久就發生了廢立君王的事。
元嘉三年(426)，王弘入京為宰相，舉薦鄭鮮之為尚書右僕射。元嘉四年去世。文集流傳在世間。