裴松之字世期，河東聞喜人。祖父裴昧，是光祿大夫。父親裴圭，是正員外郎。
裴松之博覽典籍，立身簡素。二十歲時，被任命為殿中將軍。這個官職是在皇帝身邊值班警衛，晉孝武帝太元年間(376～396)，選任名家作為顧問，開始起用琅笽王茂之、會稽謝..，都是南北方的著名人物。
義熙元年(405)，他擔任吳興故彰令，在縣裡很有政績。入京擔任尚書祠部郎。裴松之因為世人立有私碑，有的碑文不合事實，便上表陳奏，認為「那些想立碑的人，應該都讓他們向上級申請，經朝廷討論同意，然後進行，這樣大概才能防止虛假，顯揚實情」。從此普遍杜絕了這種現象。
武帝北伐，兼任司州刺史，以裴松之為州主簿，轉為中從事。攻克洛陽後，裴松之居州行事。宋國初建，毛德祖出使洛陽，武帝指示他說：「裴松之是棟樑之才，不應長久地擔任邊地事務，現在召他為太子洗馬，與殷景仁相同，可以讓他知道。」
當時議論設立五廟樂，裴松之認為妃子張氏廟用樂也應該與四廟相同。任命為零陵內史，征他為國子博士。
元嘉三年(426)，處死了司徒徐羨之等人，分別派遣大使巡視天下，都兼任散騎常侍，宣佈二十四條詔書。裴松之出使湘州，很符合出使的目的，受到了輿論的讚美。
後轉任中書侍郎。皇上派他注陳壽的《三國誌》，裴松之聚集傳記，廣增異聞。完成以後上奏，皇上看了說：「裴世期將永垂不朽了。」
出京後擔任了永嘉太守，勤懇愛護百姓，吏人感到方便。後來做南琅笽太守，離休後，封為中散大夫。不久做了國子博士，晉陞為太中大夫。派他續成何承天編寫的國史，還沒來得及撰述，就去世了。
他的兒子裴馬因，任南中郎參軍。裴松之所著的文論和《晉記》，裴馬因注的司馬遷《史記》，一起流行在世上。