韋睿字懷文，京兆杜陵人。世代都是三輔地區的著名族姓。祖父韋玄，為躲避作官隱居長安南山。宋武帝入關，徵召他為太尉掾，他不去就任。伯父韋祖征，在宋末作光祿勳。父親韋祖歸，任寧遠長史。
韋睿侍奉繼母以孝聞名。伯父韋祖征屢次作郡太守，總是帶上韋睿赴任，對待他像對待自己的兒子。當時韋睿的妻兄王登、姨弟杜惲在家鄉都很有名望，祖征問韋睿說：「你自己認為比登、惲二人如何？」韋睿謙遜不敢回答。祖征說：「你的文章或許稍差點兒，學識應該說超過他們。然而要說為國效力，成就功業，那誰也比不上你。」表兄杜幼文任梁州刺史，邀請他一塊去。梁州地方富饒，去那裡作官的大多因為受賄栽跟頭，韋睿雖然年輕，卻以廉潔聞名。
宋永光初年，袁青作雍州刺史，見到他認為他不尋常，召他作主簿。袁青到州任後，與鄧琬起兵反宋明帝，韋睿請求外出到義成郡任職，因此免於和袁青一起遭禍。屢次陞遷為齊興太守、本州別駕、長水校尉、右軍將軍。到了齊朝末年多生變亂，想回故鄉，就請求作上庸太守。
不久太尉陳顯達、護軍將軍崔慧景起兵反齊東昏侯，屢次逼近建鄴，人心惶恐。西部人士和韋睿商討，韋睿說：「陳顯達雖然是舊將，卻不是成氣候的人物，崔慧景很有經驗，但懦弱不能作戰。天下能成就大業的人，怕是出現在我們這裡了。」於是派遣自己兩個兒子與梁武帝聯絡。等蕭衍起兵，文告傳到，韋睿率領本郡人伐竹造筏，兼程趕來會合，共有人二千，馬二百匹。武帝見到韋睿很高興，撫著几案說：「前日見君之面，今日見君之心，我的大事成功了。」軍隊打下郢州、魯，平定加湖，韋睿出過很多主意，都被採納。
大軍從郢州出發，武帝考慮安排將領留守，卻難找到人選，為難了很長時間，回頭看到韋睿說：「丟棄好馬而不騎，還急急忙忙到哪兒去找呢。」當天委任韋睿為江夏太守，管理郢州事務。當初，郢州城守衛抗拒梁武帝時，城中男女將近十萬，閉門固守一年，染瘟疫死的有十之七八，都把屍體堆在床下，活著的人就睡在上面，每間屋裡都堆滿了死屍。韋睿著手清理撫恤，全都為他們安排處理停當，百姓們靠他得以安居。
武帝在受封梁王后，徵召他為大理寺卿。武帝即帝位，改任廷尉，封為都梁子。天監二年(503)，改封永昌縣，再改任豫州刺史，兼任歷陽太守。北魏派兵來討伐，韋睿率領本州軍隊趕走了他們。
天監四年(505)北侵魏國，下詔派韋睿統率眾軍。韋睿派遣長史王超宗、梁郡太守馮道根攻魏國小峴城，沒能打下來。韋睿在魏軍城防柵欄外巡視，城中忽然出來數百人在門外佈陣，韋睿要攻擊他們，諸將都說：「我們都是輕裝前來，請回去穿上盔甲再戰。」韋睿說：「魏軍城中有兩千多人，只要閉門堅守，就足以保住城池。現在無緣無故把人開出來，這一定是一些勇悍的人，如果能擊敗他們，這城就不攻自破了。」大家還是猶豫不定，韋睿指著他的節杖說：「朝廷授我這東西，不是拿來作裝飾的，韋睿的法令，不可違犯。」於是揮兵出擊，魏軍戰敗，韋睿趁勢加緊攻城，第二天夜裡城就被攻克。遂即向合肥進軍。
在此以前右軍司馬胡景略到合肥，但久攻不下。韋睿到後考察山川地勢，說：「我聽說『汾水可以灌平陽』，就和這一樣。」於是就在肥水上築堰。很快堰成水通，戰船相繼開到。魏軍開初分築東西兩個小城，夾合肥而立，韋睿先攻這二城。不久魏援軍楊靈胤率兵五萬殺到，眾人害怕敵擋不住，請韋睿奏請增兵。韋睿說：「賊兵已到城下，才又去求救兵，怎麼來得及，何況我們求救，他們也會增兵，『軍隊致勝在於齊心協力』，這就是古人的道理。」於是和魏援軍接戰，戰敗了他們，軍心稍加安定。
當初，肥水堤堰築成後，韋睿派軍官王懷靜在岸邊築城守衛它，魏軍攻陷了這城，乘勝殺到韋睿堤下。軍監潘靈..勸韋睿退回巢湖，諸將又請求退走保住三義。韋睿發怒說：「軍敗將死，有進無退。」於是命令取來他的傘扇旗幟等儀仗，立在大堤下面，表示決無退卻的打算。韋睿歷來身體羸弱，每次作戰從未騎過馬，總是坐著小車督率軍隊。魏兵來破堤，韋睿親自率軍和他們爭奪，魏軍後退，於是韋睿在堤旁築壘來守衛。又造戰艦與合肥城牆一樣高，四面進攻。城被攻破，俘虜萬餘人，所繳獲的戰利品，沒有一點據為己有。起初，胡景略和前軍趙祖悅一同參戰而關係惡劣，相互陷害，景略發怒，狠咬自己的牙齒，以至把牙咬壞血流滿嘴。韋睿認為將帥不和，將會招致禍患，親自斟酒勸解景略說：「希望兩將軍不要再為個人爭鬥。」因此這次戰役能夠相安無事。
韋睿每天白天接應賓客和軍務，夜裡處理軍事文書，三更就起身點燈直到天亮，盡心安撫他的部眾，常常表現得好像自己做得很不夠，因此投軍的人爭相到他這兒來。他所到之處，營房都井井有條，館舍和防務工事也都標準規範。
合肥平定後，有詔讓他班師，因為離魏軍太近，怕被他們跟蹤追擊。韋睿令輜重都作前隊，自己坐小車殿後，魏人懾於他的威名，只是遠望著不敢逼近，軍隊得以完整無損地退回。從此就把豫州州治遷到合肥。
天監五年(506)，魏中山王元英進攻北徐州，把北徐州刺史昌義之圍困在鍾離，魏軍擁兵百萬，駐紮迤邐四十多座城池。武帝派征北將軍曹景宗抗擊。景宗駐軍邵陽洲，築壘守衛，不敢前進。武帝發怒，下詔讓韋睿來見，賜他龍環御刀，說：「諸將有不聽命令的就斬了他。」韋睿出兵自合肥直接過陰陵大澤，碰上山澗峽谷，一概馬上架橋渡過。眾人都怕魏軍勢盛，多勸韋睿慢點兒前進，韋睿說：「鍾離現在已經危急得挖洞居住，背著門板去打水了。駕著車急忙趕去，還怕來不及，何況緩進呢！」十天就趕到邵陽。當初，武帝告誡景宗說：「韋睿是你們家鄉的人望，要好好尊重他。」景宗見到韋睿很恭敬。武帝聽到後說：「二將和睦，軍隊一定打勝仗。」韋睿在景宗營前二十里處，連夜挖掘長壕，扎上鹿角，把河洲截斷形成城防，快天亮時營寨就築起了。元英大驚，用棍子敲著地說：「怎麼這樣神速呢！」景宗怕鍾離城中因危急而恐懼，就召募軍士言文達、洪騏馬..等帶敕令入城，讓他們固守城防。軍士們從河底潛水，才到達東城。城裡守衛一天比一天艱苦，這時才知道有了援兵，於是人人勇氣百倍。
魏將楊大眼率萬餘騎兵來戰，楊大眼勇冠三軍，所向披靡。韋睿把車輛串起來連結成陣，大眼會合騎兵包圍。韋睿指揮強弩二千一齊發射，洞穿魏軍鎧甲，殺傷很多。一箭貫穿大眼右臂，喪膽而逃。第二天早上，元英親自率兵來戰，韋睿坐白木小車，手執白角如意指揮軍隊，一日接戰幾次，元英很有點兒懼怕他的頑強。魏軍夜裡又來攻城，箭如雨下。韋睿的兒子韋黯請他下城去避箭，他不答應。軍中驚亂，韋睿在城上厲聲呵斥才安定下來。
魏人先前在邵陽洲兩岸造了兩座橋，樹立圍柵數百步，截斷淮河通道。韋睿打造大艦，命梁郡太守馮道根、廬江太守裴邃、秦郡太守李文釗等為水軍。碰上淮水暴漲，韋睿立刻派他們出戰，一時戰艦齊發，全都逼近魏軍營壘。梁軍又用小船載草，灌上火油，放船來燒魏軍橋樑。風急火猛，敢死之士拔除木柵，砍斷橋樑，水流又急，轉眼之間，橋柵全被破壞。道根等人都親身搏鬥廝殺，軍士們奮勇作戰，喊聲震天動地，無人不是以一當百。魏軍大敗，元英脫身逃走。魏軍投水逃命淹死的有十幾萬，被殺的也有這麼多，其餘脫甲叩頭求為俘虜的也有幾十萬。韋睿派人通知昌義之，義之悲喜交加，顧不上回答，只是一個勁兒地喊：「又活了！又活了！」武帝派中書郎周捨到淮河邊勞軍。韋睿把繳獲的物資堆積在軍門，周捨觀看後，對韋睿說：「將軍繳獲的真和熊耳山一樣高了啊！」韋睿因功晉爵為侯。
天監七年(508)，改任左衛將軍，不久任安西長史、南郡太守。這時趕上司州刺史馬仙王卑從北邊回師，被魏人追擊，三關人心惶恐。朝廷下詔命韋睿率領眾軍增援。韋睿到安陸，把城牆增高到兩丈多，又開掘大溝，建起高高的敵樓。眾人都笑他膽小，韋睿說：「不對，作將軍應該有膽小的時候。」此時，元英又追擊仙王卑，要雪邵陽戰敗之恥，聽說韋睿到了才退兵，武帝也下詔罷兵。
天監十三年(514)，作丹陽尹，因公事被免職。十四年，作雍州刺史。起初，韋睿在家鄉起兵，有個叫陰雙光的客人哭著勸阻他。韋睿還鄉作刺史，雙光在路邊迎接。韋睿笑著對他說：「要是聽了你的話，我恐怕要在路上要飯了。」賞給他十頭耕牛。韋睿對舊友從不吝惜，士大夫七十歲以上的，多授予假板縣令之職，家鄉人對他十分感懷。
天監十五年(516)，上表請求辭官，朝廷下詔不准以示優待。又徵召他入京封為護軍。賜給鼓吹一部，到宮廷內值班。韋睿在朝廷內待人恭謹，甚至從未和別人怒目對視過，武帝也很尊敬他。韋睿生性慈愛，撫養哥哥的遺孤比自己的兒子還經心，歷次作官所得的賞賜，都分送給親朋故友，家無餘財。後來作護軍，在家閒居無事，仰慕漢代石建、陸賈的為人，於是把他們的像畫在牆上供自己觀賞。當時雖已年老，有空閒了還教兒孫們讀書。三兒子韋稜尤其通曉經史，當世人都稱讚他的博聞。韋睿經常坐著讓韋稜講說書中內容，韋睿有時對書中的發現與解說，韋稜也趕不上。武帝當時醉心於佛教，天下人也都感染上這種風習。韋睿自以為信守恬淡寡慾，又位居大臣，不願與世人隨波逐流，所以行為大致如前。
普通元年(520)，改任侍中、車騎將軍，還未任命，死在家裡，享年七十九歲。死前留下話讓薄葬，用平時穿的衣服裝殮。武帝當天親臨弔唁，哭得很悲痛，追贈他為車騎將軍、開府儀同三司，謚為「嚴」。
韋睿常有稀世的風度，待人以仁愛恩惠為本，到哪兒任職必定有政績。帶兵仁愛，士兵的營帳沒搭好，他就不去睡覺，井灶沒有挖成，他也不肯自己先吃飯。穿戴像個儒生，即使是臨陣交鋒，也經常穿寬鬆的官服乘車而行，手執竹如意來指揮進退。他和裴邃同為梁代名將，別人誰也比不上。
當初，邵陽之戰，昌義之很感激韋睿，請曹景宗一起和韋睿聚會，並出錢二十萬讓大家賭著玩。景宗擲子得「雉」贏采，韋睿慢擲也得一個「盧」的贏采，可他立即取一子翻過來，這叫違反規則，於是變成了「塞」這個輸采。這次打勝仗以後，景宗與各將帥爭先入朝報捷，只有韋睿跟在後面，他不愛爭強好勝大都像這樣，當時人特別因此而稱讚他。