吳明徹，字通火召，秦郡人。父親吳樹，在梁朝任右軍將軍。吳明徹自幼父親去世，他本性非常孝順。十四歲時，有感於父親的墳墓尚未修建，家裡又貧困難以拿出錢來，便勤於耕種。當時天旱，禾苗枯焦，吳明徹非常傷心，每天到田里大哭，抬頭向蒼天訴說。過了幾天，有人從田里回來，說莊稼已死而復生，吳明徹以為是騙他的，可是當去看過以後，才知道是真的。秋天時他家獲得大豐收，足夠給父親營葬的費用。這時有位姓伊的人，善於占卜墓地，他對吳明徹的哥哥說：「當你進行安葬時，必定有騎白馬追鹿的人經過墳地，這是最小的那位孝子大貴的徵兆。」到營葬時，果然如此。吳明徹正是吳樹最小的兒子。
當侯景進犯都城時，吳明徹家裡還有三千多斛粟麥，而周圍鄉村的人都正在忍饑挨餓。吳明徹便對他的哥哥們說：「如今的人難以說能活多久，何不拿出來和鄉里人共同吃呢？」於是，他們按各家人口平均分配，老少相同，群盜聽說之後都不從這裡經過，鄉鄰們賴以生存的人很多。
陳武帝鎮守京口時，想和他深相交結往來。吳明徹便去拜訪陳武帝，陳武帝降階相迎，拉著手一同入席。吳明徹也略讀過一些書史經傳，並向汝南人周弘正學過天文、卜時、遁甲等，略通其術，頗以英雄自居，陳武帝也覺得他很不一般。當陳武帝受禪讓之後，任命吳明徹為安南將軍，和侯安都、周文育一起領兵討伐王琳。當眾軍大敗時，吳明徹自己帶領軍隊回到都城。
陳文帝即位，吳明徹以本官加封右衛將軍。周迪反叛時，朝廷詔令吳明徹任江州刺史，領豫章太守，總率各軍討伐周迪。吳明徹本性剛直，部眾們不太和睦，文帝得知之後，派安成王頊去替代吳明徹，讓他以本封號回朝廷。天嘉五年(564)，改任吳興太守。當到朝廷辭行赴郡任職時，文帝對他說：「吳興雖是一郡，但因是帝室之鄉，責任重大，所以委派你去。」
宣帝即位，任命他為領軍將軍，不久又改任丹陽尹，並詔令可以帶護衛人員四十人出入宮殿。到仲舉假傳聖旨，要將宣帝排擠出朝廷時，毛喜預先知道了這個陰謀，宣帝很害怕，就讓毛喜去找吳明徹一起謀劃。吳明徹說：「繼任之君守喪期間，萬事缺乏處理，殿下是朝廷的周公召公，德過於古代賢相伊、霍，請留在朝中詳盡計議，千萬不要招致懷疑。」當湘州刺史華皎陰謀叛亂時，朝廷詔令吳明徹任都督、湘州刺史，和征南大將軍淳於量等共同討伐華皎。華皎被討平，吳明徹受封為開府儀同三司，晉爵位為公爵。
太建五年(573)，朝廷計議北伐，公卿們各有不同意見，吳明徹堅決請求北進。詔令加封他為侍中、都督征討諸軍事，總領軍隊十多萬人從京都出發，沿江的城鎮，相繼歸降。軍隊到秦郡時，齊國的大將軍尉破胡領兵增援，被吳明徹的軍隊打跑了，秦郡歸降南朝。宣帝因為秦郡是吳明徹的故鄉，便傳旨送來太牢的祭祀禮品，讓他祭拜祖先祠堂和上墳。各種文武儀仗十分興盛。鄉里人都以此為榮。又進軍並攻佔仁州，朝廷任命吳明徹為征北大將軍，晉封南平郡公。再進逼壽陽，齊國派王琳前來抵禦防守，吳明徹乘天黑進攻，到半夜擊潰了齊軍，齊兵後退，佔據相國城和金城。吳明徹命令在軍中增修攻城器具，又攔住肥水灌城，城中苦於水濕，許多人得了腸胃病，手腳都浮腫，死去的有十之六七。正好齊國派大將皮景和率領幾十萬軍隊來救援，到離壽春三十里的地方，止步不前。諸將都問：「用什麼計謀？」吳明徹說：「兵貴神速，而對方結營不敢前進，自挫鋒芒，我知道他不敢和我們作戰，這還不是很清楚的嗎？」於是，吳明徹親自穿上甲冑，在城四面猛烈進攻，城內非常驚慌，陳軍一鼓作氣活捉了王琳等送往建鄴。皮景和驚懼而逃。朝廷下詔任命吳明徹為車騎大將軍、豫州刺史，增封的食邑連同以前的共有三千五百戶。皇帝派中謁者蕭淳到壽陽送來策文，吳明徹在城南設壇，有士兵二十萬，他在壇前陳列旗鼓戈甲，登壇拜受策文和封號，成禮之後才退下。
六年，吳明徹從壽陽入朝，皇帝的車駕親臨他家，賜給鐘磬一部。七年，進攻彭城，軍隊到呂梁時，又大敗齊軍。八年，進位為司空，賜給他大都督的鐵鉞、龍麾。不久又任命他為都督、南兗州刺史。
當周滅齊時陳宣帝準備對徐州、兗州進兵。九年，詔令吳明徹北征，並讓他的世子慧覺代管州事。軍隊到呂梁，周的徐州總管梁士彥帶領大家抵抗，吳明徹多次打敗敵軍，並攔截清河水以灌城，進攻得十分猛烈，在城下羅列戰艦。周朝派大將軍王軌前來救援。王軌輕裝急進，從清水進入淮河口，在橫流中放置許多木頭，用鐵鎖穿住車輪，阻斷船行的水路。眾將聽說後十分驚恐不安，商議要挖開河堰讓軍隊撤退，用船運載馬匹。馬明戌、裴子烈說：「您如果挖開水壩下船，船就會傾倒，怎麼能行呢？不如先將馬匹送出。」這時正好吳明徹背上有非常嚴重的疾病，他知道自己難以成功，便聽從了他們。於是，吳明徹派蕭摩訶帶領幾千馬軍先回，吳明徹自己挖掘大堰，然後乘著水力退軍。到達清河口時，水力很小，舟艦都難以渡過，眾軍都潰散了。吳明徹已經無計可施，便被抓住了。周朝封他為懷德郡公，位為大將軍。他因為憂愁過度而得病，死於長安。後來他的舊部下偷了他的靈柩運回南方。至德元年(583)，朝廷下詔追封他為邵陵侯，讓他的兒子慧覺繼承他的爵位。