崔休，字惠盛，清河人，御史中丞崔逞的玄孫。祖崔靈和，在劉義隆政權任員外散騎侍郎。父崔宗伯，魏世宗初年，被朝廷追贈為清河太守。崔休少小甭貧，矯然自立。被薦舉為秀才，進入京師，與中書郎宋弁、通直郎邢巒交情很好。尚書王嶷欽佩他的人格，為他的長子娶崔休的姐姐，提供給他一些財物，由此經濟情況稍微好轉。高祖娶崔休的妹妹為嬪，任崔休為尚書主客郎。轉任通直正員郎，兼任給事黃門侍郎。崔休好學，涉獵書史，在公事軍旅的間隙，手不釋卷，崇敬先達，愛接後來之士，經常參謁高祖於座席旁，受到的禮遇僅次於宋弁、郭祚二人。
高祖南伐，任命北海王為尚書僕射，統攝國家日常事務，任命崔休為尚書左丞。高祖詔示崔休說：「北海王年紀輕，不熟政務，百般事務，便都托付給你了。」轉任長史，兼給事黃門侍郎。後來跟從皇駕南行。及帝駕還歸，途中帝幸臨彭城，泛舟泗水，帝詔崔休侍宴，觀看的人都認為他很榮耀。
魏世宗初年，崔休因弟亡逝，祖父又未下葬，固求任渤海郡官職，於是皇帝除授。崔休性格嚴明，擅長治體，下車臨治時先殺幾名豪強猾吏，廣泛佈置耳目，州中奸盜，無不被擒捉剪除，百姓都很害怕，寇盜止息之後，他便清廉己身表率治下，渤海郡由此治安秩序大為好轉。當時大儒張吾貴在太行山東有盛名，四方學士都十分仰慕他，由遠方前來問學的經常達到數千人。學生既多，大家多有沒見其容貌長樣的。崔休於是為他們設學而教，招延禮接，使他們學成而還，儒者都覺得他做了件好事。
入廷任吏部郎中，遷任散騎常侍，權兼選舉官員的職務。崔休愛才好士，經常拔擢人才。廣平王元懷經常邀他參與交談和宴會，魏世宗怪他與諸王交遊，免去他的官職。後來，除授他為龍驤將軍、洛州刺史。在州數年，因母親年邁辭官，皇帝答應了。不久行幽州事務，被征拜為司徒右長史。崔休聰明強幹，尤其善於斷決，幕府中事務很多，訴訟盈案，而他剖斷如流，毫不疑滯，加上他公平廉潔，常被人們引為美談。又除授吏部郎中、加授征虜將軍、冀州大中正。遷任光祿大夫，行河南尹。肅宗初年，即真，加平東將軍。不久除授平北將軍、幽州刺史，進號安北將軍。遷任安東將軍、青州刺史。青州九郡民單..，李伯徽、劉通等一千人，上書讚頌崔休德政，靈太后表彰了他。崔休在幽、青州任上五、六年，始終清白愛民，治績十分突出。二州懷念其德澤，百姓追思其政績。
朝廷征拜他為安南將軍、度支尚書，不久進號為撫軍將軍、七兵尚書，又轉任殿中尚書。崔休久在台閣，熟諳典禮，每當朝廷有了疑難之議，都取正於他。官員們都說：「崔尚書說了的，我們都無異議。」正光四年(523)去世，享年五十二歲。朝廷賜帛五百匹，贈官車騎將軍、尚書僕射、冀州刺史，謚稱文貞侯。
崔休少年時即很謙遜，侍奉母親孝順謹細。等到做了尚書，子仲文娶丞相元雍的第二個姑娘，女兒嫁給了領軍元叉庶出長子秘書郎元稚舒，崔休挾持二家之勢，容色都有遷改，內有洋洋自得之心。開始崔休母親房氏也想要崔休的女兒嫁給她的外孫邢氏，崔休不同意，違背了母親的意願，把女兒嫁給了元叉的兒子，人們都批評這種舉動。崔休有九個兒子。