高肇，字首文，文昭皇太后的哥哥。自稱本是勃海..人。五世祖高顧，晉永嘉年間避亂入高麗。父高..，字法修。高祖初年，與弟乘信以及其鄉人韓內、冀富等人入歸朝廷，拜厲威將軍、河間子，乘信被授為明威將軍，朝廷都以客禮待之，賜給奴婢馬匹彩帛。於是皇上娶高..女兒，即文昭皇后，生世宗。
高..去世。景明初年(500)，魏世宗追思舅氏，征高肇兄弟等人。錄尚書事、北海王元詳等啟奏說：「高..應贈左光祿大夫，賜爵渤海公，謚稱敬。其妻蓋氏應追封清河郡君。」帝詔可。又詔高..嫡孫高猛承襲渤海公爵位，封高肇為平原郡公，肇弟顯為澄城郡公。三人同日受封。開始世宗未與舅氏接觸，即將拜爵時，賜給衣帽，在華林都亭接見高肇、高顯。二人都很惶恐不安，以至動作舉止都失卻常態。數日之間，二人都寶貴顯赫起來。這一年，咸陽王元禧被誅，他的財物珍寶、奴婢田宅大多歸了高氏所有。沒多久，高肇任尚書左僕射、領吏部、冀州大中正，與世宗姑姑高平公主成親，遷任尚書令。
高肇出自夷土，當時人們都很輕視他。等到他掌管重要部門後，留心百務，孜孜不倦，世人都說他很能幹。世宗初年，六輔專政，後來因咸陽王無事構逆，從此便專信高肇。高肇既無親族，大結朋黨，依附他的旬月之間便超陞官階，背逆他的不久便陷於大罪。以北海王元詳位居他上，他便諂言殺了。又勸說世宗防衛諸王，以至皇帝如同被囚禁起來一樣。當時順皇后突然死亡，人們都說是高肇所為。皇子元昌去世，都說王顯沒有及時給他治療，是由於高肇旨意。等到京兆王元愉出為冀州刺史，他畏於高肇恣肆擅權，遂至不軌。高肇又譖言殺害彭城王元勰。從此以後，朝野側目，都畏懼厭惡他。高肇因此專權，與予官職任己高興。又曾經與清河王元懌在雲龍門的外走廊下，忽起爭執，終致不可開交。太尉、高陽王元雍勸和制止了他。高後既立，高肇更被寵信。高肇既處要害部門，每事都任己情定奪，他本無學識，動輒違背禮度，好改先朝禮制，出情妄作，減削封秩，抑制黜貶勳貴之人。由此怨聲盈路了。延昌初年(512～513)，遷任司徒。高肇雖然貴登台鼎，還以離開要害部門怏怏形乎辭色。大家都嗤笑他。父兄封贈雖久，竟不改葬。延昌三年(514)，帝詔令改葬。高肇自己不去，只令其兄子高猛改服往代，遷葬於鄉。當時人以高肇沒有見識，哂笑但不責備他。
這一年，朝廷大舉征蜀，以高肇為大將軍、都督諸軍為之節度。與都督甄琛等二十多人都在東堂與世宗辭別，親奉圖略。這一天，高肇所乘坐的駿馬停於神虎門外，無故驚倒，轉臥渠中，鞍具瓦解，大家都覺得很奇怪。肇出，惡之。
延昌四年(515)，世宗去世。朝廷撤回征伐軍隊。肅宗給高肇以及征南將軍元遙等書信，稱諱言，告訴他們凶訊。高肇聽說，哀痛驚愕不已，不僅是仰慕皇帝，還有私憂身遭禍變的成分，他朝夕悲泣，以至羸弱憔悴。將至京城，夜宿..澗驛亭，家人夜迎省之，他都不相見。一直到城闕之下，他衰服號哭，升太極殿，奉喪盡哀。
太尉高陽王先居西柏堂，專決眾事，與領軍於忠秘密商議欲殺高肇。悄悄準備壯士直寢邢豹、伊甕生等十多個人埋伏在舍人省下。高肇哭梓宮完後，在百官前面走入西廊，清河王元懌、任城王元澄以及諸王等都竊竊言語眼神瞪他。高肇入省，壯士們拉住他拖出去殺了。下詔暴露其罪惡，又說刑書未到，便自盡了，其餘親信黨羽，朝廷都不追問，朝廷削除高肇官職爵位，只以士禮葬他。等到黃昏，家人從西側門把他的屍體運回家。當初，高肇西征，行至函谷，車軸中折。跟隨的人都說他不會吉意還歸。靈太后臨朝聽政，令特贈營州刺史。永熙二年(533)，出帝贈他為使持節、侍中、中外諸軍事、太師、大丞相、太尉公、錄尚書事、冀州刺史。
高肇子高植。自中書侍郎為濟州刺史，率州軍討伐打敗元愉，他為別將，立下戰功。當蒙封賞，不受，說：「家荷重恩，為國盡忠是其常節，為什麼一定要以進官作為報賞呢？」辭氣誠懇惻，發自內心。歷青、相、朔、恆四州刺史，去世。高植連任五州之職，都以清廉能幹著稱，當時號為良刺史。贈安北將軍、冀州刺史。