陳慧紀字元方，是高祖的從孫。讀過經史一類的書籍，自負有才而任性。高祖平侯景時，陳慧紀跟隨。不久配給他兵馬。侯景被平定，又跟隨高祖征討杜龕。任貞威將軍、通直散騎常侍。高祖稱帝，受封為宜黃縣侯，封邑五百戶，任黃門侍郎。世祖即位，陳慧紀出任安吉縣令。遷任明威將軍軍副。司空章昭達征討安蜀城，陳慧紀任水軍都督，在荊州燒掉青泥的船艦。光大元年(567)，按功勞授職為持節、通直散騎常侍、宣遠將軍、豐州刺史，增加封邑至一千戶。太建十年(578)，吳明徹北討失敗，以陳慧紀為持節、智武將軍、緣江都督、兗州刺史，增加封邑至二千戶，其他不變。北周的軍隊乘勝佔據淮南，在長江邊騷擾，陳慧紀集合士兵，從海道返回都城。不久任使持節、散騎常侍、宣毅將軍、都督郢州、巴州諸軍事、郢州刺史，增加封邑至二千五百戶。至德二年(584)，遷任使持節，散騎常侍，雲麾將軍，都督荊州，信州諸軍事，荊州刺史，賜女伎一部，增加封邑至三千戶。禎明元年(587)，蕭琮尚書左僕射安平王蕭嚴、晉熙王蕭王獻等，率領其部眾男女二萬餘口，謁見陳慧紀請求投降，陳慧紀用兵迎接。同年，因應接之功，晉陞為侍中、金紫光祿大夫、開府儀同三司、征西將軍，增加封邑至六千戶，其他不變。
等到隋軍渡江，元帥清河公楊素從巴硤而下，陳慧紀派其部將呂忠肅、陸倫等抵抗，戰敗，楊素進據馬頭。當時，隋將韓擒虎和賀若弼等已渡過長江佔據蔣山，陳慧紀聽說，留下其長史陳文盛等人據守，自己親率將士三萬人，艦船一千多乘，沿江而下，打算奔赴台城。抵達漢口，被秦王的軍隊攔住，不能前進，於是和湘州刺史晉熙王陳叔文、巴州刺史畢寶等請求投降。入隋，按例授職為儀同三司。不久去世。其子陳正平，很會寫文章，博學多才。