王固字子堅，是左光祿大夫王通的弟弟。他年少時高潔雅正，廣泛涉獵經文史籍，因他為梁武帝的外甥，封為莫口亭侯。推舉為秀才。初任梁秘書郎，遷太子洗馬，掌東宮管記，生母去世離職。服喪期滿，任丹陽尹丞。侯景之亂時，逃奔荊州，梁元帝承應制令任他為相國戶曹屬，掌管記。不久出使西魏，魏人因他是梁氏外戚，以厚禮相待。承聖元年(552)，遷任太子中庶子，不久任貞威將軍、安南長史、潯陽太守。荊州陷落，王固到鄱陽，隨兄王質越過東嶺，寄居信安縣。紹泰元年(555)，征闢為侍中，未就任。永定年間，移居吳郡。世祖認為王固清淡謙恭，想結為親家。天嘉二年(561)，王固到京都，拜官國子祭酒。三年遷中書令。四年又任散騎常侍、國子祭酒。同年，立王固女為皇太子妃，禮遇甚重。
廢帝即位，任侍中、金紫光祿大夫。當時高宗輔佐朝政，王固因是廢帝外戚，乳母常來往宮中，稍稍洩漏了密旨，事情發覺後，跟他親近的將領都被殺，高宗因王固本身無兵權，且居處儉樸，只免所居官，軟禁。
太建二年(570)，按照舊例任招遠將軍、宣惠豫章王諮議參軍。遷任太中大夫、太常卿、南徐州大中正。七年居官去世，時年六十三歲。追贈金紫光祿大夫。喪事所陳書需財物，隨其所需加以供給。至德二年(584)遷葬，謚曰恭子。
王固清心寡慾，居喪期間以孝道聞名。他又崇拜佛法，自從生母去世後，便終身吃素食，晚上坐禪，白天誦讀佛經，同時研習《成實論》義，然而玄談非其所長。王固曾出使西魏，在皇上宴享大臣時，他請求停下來殺一隻羊，羊在王固面前跪拜。後又在昆明池設宴，魏人知道南方人愛吃魚，便撒大網捕魚，王固念佛咒，於是一條魚也未捕到。
其子王寬，官至司徒長史、侍中。