蕭琛，字彥瑜，蘭陵人。祖父蕭僧珍，是宋代廷尉卿。父親蕭惠訓，是太中大夫。蕭琛幾歲時，堂伯惠開撫摸著他的背說：「(這孩子)必定使我們家族興旺。」
蕭琛小時候，性格開朗而悟性好，有縱橫才辯。起家於齊太學博士。當時朝中王儉握有重權，蕭琛年少，未被王儉所認識，他依仗自己的才氣想要伺望王儉。後來，王儉在樂游苑設宴，蕭琛就穿起虎皮靴子，拄著桃枝枴杖，逕直走到王儉的座位前，王儉跟他說話，他心中大喜。王儉做了丹陽尹的官，蕭琛被徵召為主簿，後考取南徐州秀才，又陞遷為司徒記室。
永明九年(491)，北魏開始與齊建交友好，蕭琛再次受命到桑干，依舊做通直散騎侍郎。當時北魏派李道固作為使者來齊，齊帝設宴招待他，蕭琛在御宴上舉杯對李道固勸酒，李道固不接受，他說：「公庭上沒有私禮，所以我不能受您這酒。」蕭琛回答說：「《詩》中有這樣的說法『雨下在公田里，私田也隨之受惠』。」在座的人都佩服蕭琛的口才，李道固也便接受了蕭琛的勸酒。後來蕭琛又遷任為司徒右長史。出朝做晉熙王長史，上轄南徐州。回朝任少府卿、尚書左丞。
東昏侯奪取皇位後，時議認為沒有朝見典制，蕭琛建議根據《周頌烈文》、《閔予》來立即位朝見之制度，這個建議得到採納。高祖平定東京後，用蕭琛為驃騎諮議，兼錄事，遷任給事黃門侍郎。梁朝建立以後，蕭琛做了御史中丞。天監元年(502)，遷任為庶子，出朝任宣城太守。不久任衛尉卿，又遷任員外散騎常侍。天監三年(504)，拜官授職為太子中庶子、散騎常侍。天監九年(510)，出朝任寧遠將軍、平西長史、江夏太守。起初，蕭琛在宣城，有北方的和尚到了南方，贈給蕭琛一個葫蘆，裡面有《漢書序傳》。和尚說：「京城的遺老相傳，認為是班固的真本。」蕭琛堅決要求得到此書，這本書有很多與梁代時的版本不同之處，紙和墨跡都很陳舊，文字多是龍起飛一類的樣子，既非隸書，也不是篆字，蕭琛對此事十分保密。後來，他把書贈送給鄱陽王蕭范，蕭范就把它獻給皇宮。
蕭琛不久遷任安西長史、南郡太守。母親去世，離職回家服喪，又逢父親謝世。後被起用為信武將軍、護軍長史，不久遷為貞毅將軍、太尉長史。出朝任信威將軍、東陽太守，遷任吳興太守。吳興有項羽廟，當地百姓把它叫做憤王，很靈驗，於是就在郡府廳堂事安設床幕置神座，公事私事都來此請示禱告，前後兩任郡守都在郡廳開闢神祠，自己居住其他地方。蕭琛到任，把神位移出歸還項羽廟，處理此事毫不遲疑，又禁止殺牛供神，用果干代替肉。蕭琛頻頻任郡守，從不理傢俬產業，有不足則取俸祿，不以這樣做為麻煩。普通元年(520)，被召為宗正卿，遷左民尚書，兼任南徐州大中正、太子右衛率。調任度支尚書、左驍騎將軍、領軍將軍，轉任秘書監、後軍將軍，遷侍中。
梁武帝在西邸時，就與蕭琛親密而隨便，每當朝中有宴，以舊恩情接待他，稱他為宗老。蕭琛也恭敬地敘述皇帝的舊恩，說道：「早鋍中陽，夙忝同荶，雖迷興運，猶荷洪慈。」武帝回答道：「雖雲早契闊，乃自非同志；勿談興運初，且道狂奴異。」
蕭琛常說：「少壯有三愛好：音律、書、酒。年長以後，音律和酒都不怎麼愛了，惟有對書的興趣不減。」蕭琛性情開朗灑脫，常常自己下廚房做菜餚，做完事吃完飯，常陶然自樂。
大通二年(528)，蕭琛做了金紫光祿大夫，加特進，給親信三十人。中大通元年(529)，為雲麾將軍、晉陵太守，食祿二千石，因患疾病解除了此職，改授侍中、特進、金紫光祿大夫。蕭琛死時五十二歲。遺言令兒子們把他和妻子同墳安葬，以蔬菜祭祀，葬時僅有車十乘，一切事情都從簡。乘車送葬的人哭得非常哀慟。皇上下詔贈給他本官，加封雲麾將軍，賜給東園秘器，朝服一具，衣一套。贈錢二十萬，布百匹，謚號平子。