庾亮字元規，明穆皇后之兄。父親庾琛，事跡在《外戚傳》中。庾亮姿容俊美，善於言談議論，又喜好老莊之學，為人嚴肅莊重，一舉一動遵禮而行，即使閨閣之中，也並不需嚴教而自守禮法。當時人們將他和夏侯玄、陳群相比。十六歲時，東海王司馬越要辟他為掾，沒有接受，隨其父住在會稽，儼然自守。人們都有些顧忌他的方正嚴峻，不敢隨便接近他。
元帝為鎮東大將軍時，聞庾亮之名，闢為西曹掾。到相見時，看到庾亮的儀表風姿，大喜過望，非常器重，並要聘庾亮之妹為太子妃，庾亮反覆推辭，元帝不許。又轉任丞相參軍。參預討華軼有功，封為都亭侯，再轉參丞相軍事、掌書記。晉室中興之初，拜為中書郎，領著作，侍講東宮。其所講授和解釋的內容，多被人們稱許。他和溫嶠同為太子的布衣之交。當時元帝正以刑法之術治亂世，以《韓非子》賜太子，庾亮認為申不害韓非子的刑名權術之學，嚴厲苛刻有傷禮義教化，不應多留心這些東西，太子也很贊同。後又遷給事中、黃門侍郎、散騎常侍。當時王敦在蕪湖，元帝叫庾亮前去拜訪商討國事，王敦與庾亮交談，不覺移動座位靠近庾亮，下來後歎道：「庾元規之賢能，遠遠超過了裴危頁呀。」於是表為中領軍。
明帝即位，讓庾亮擔任中書監，庾亮上表推辭說：
臣凡庸淺陋，從小就沒有什麼特殊的操節。先前因為中原變故，家鄉喪亂，隨著先臣南來求有道之主的庇護，只為逃難避禍求食而已，沒想到會有這意外之福，交上這樣的好運。先帝登基以來，給予我非同一般的垂顧，既以國之良士相待，又結為姻親。遂使我置身於親信恩寵之列，一次又一次地享受到不該得到的待遇。我從二十歲時，就有了清靜濯纓之志，沐浴著禮樂風教。後頻繁出入朝廷省綁之中，進而執掌天子六軍。十餘年的時間，地位已超過了許多前輩賢達。未建功勞卻倍受恩遇，沒有人能和我相比了。普普通通的人命定薄祿，若獲福太過，將會帶來災禍，知足而止的原則，我當牢記遵守。如果貪圖榮華昧心陞遷，一天又一天，就會招來別人的指責怨謗，也會使朝廷名譽受損。開始想把這些想法上陳於皇帝，而逢先帝駕崩，這區區誠心，也未能上達聖聽。
陛下登位，理聖明之政以圖新，宰輔賢明，臣僚正直公允，政清民安的頌歌，要執政者大公無私才會出現。而聖上還在不停地施恩，又要臣任中書監之職。臣若接受此職，則會向天下昭示陛下任人以私。為什麼這樣說呢？臣是陛下皇后之兄長，姻親之嫌，與骨肉兄弟中表之親不同。聖上雖然是至公無私，聖德賢明，然而世間道德淪喪，自會出來一些看法。悠悠天地之間，人們都私待自己的姻親，人人都有這種私心，則天下哪還有以公待之的事呢。所以前漢後漢都是抑後黨而朝廷平安，重用姻親而導致危難。如果西漢呂、霍、上官、丁、趙、傅、王七族及東漢竇、鄧、閻、梁、竇、何六姓都非外戚姻親，而是和其他臣僚一樣平等晉陞，即使不能全部保全，也決不會全部敗亡。今天本朝的敗亡者，更是由於對姻親的寵信。
臣遍觀普通門第之人立世，朝中無朋黨，時望無攀援，立足之根本既輕又薄。這種人只要沒有大錯，人們都能見容。至於外戚，依靠著帝王，有勢逢時，根深枝粗。一旦居權重之位，四海之人側目而視，一有失誤，罪不容誅。自身招來禍殃，國家也以此為弊端。這是什麼原因呢？因為姻親之間的私情人人都難以避免，所以無親無故的被提拔大家都信服，而姻親陞遷人們不免要起疑心。疑惑積存於百姓心中，其災禍也就開始形成於深閨之內了。這是歷朝歷代的教訓，真令人為之寒心。萬物之不能暢通而行的事，聖賢不會去改變它。違背眾意求得一寸之進，不如避嫌以明至公之道。現在就憑我這淺薄之才，內為腹心之臣，外握統兵之權，以求治理天下，實在是不可能，由此而招禍，倒是立而可待。雖陛下丞相瞭解我的狀況，朝廷百官也知道其中真情，但我能夠挨門挨戶去向天下人解釋嗎？能讓他們都對此坦然不疑嗎？
富貴榮華，臣也不是不想要；刑罰貧賤，臣也不是願接受。今天恭敬從命則安樂，違命不從則愁苦，臣雖愚笨，為何偏偏要背時違命，自討苦吃呢？實在是看到前代的教訓，才權衡利弊呀。我自身不值得珍惜，但不可以此誤國，所以才誠懇地屢陳心願。我這微薄的誠意，未能得到陛下的理解，憂鬱惶恐不知所措。望陛下以天地日月般的明鑒，理解我的愚忠，臣就是身死也如活在世上一樣了。
此疏奏上後，明帝依從了庾亮所請，此事作罷。
王敦萌生叛逆之心後，內心中忌恨庾亮，而外表上卻很敬重他。庾亮擔心憂鬱，以病而去官。接著又代替王導出任中書監。王敦起兵後，朝廷加封庾亮為左衛將軍，與諸將一起抵抗王敦的部將錢鳳。沈充敗走吳興時，又授庾亮持節、都督東征諸軍事，率兵追擊沈充。王敦之事平息後，以功被封為永昌縣開國公，賜絹五千四百匹，庾亮堅決推辭不接受。轉任護軍將軍。
明帝病重時，不想見人，群臣都無法進見。撫軍將軍、南頓王司馬宗，右衛將軍虞胤等人，平時為明帝所親愛，現與西陽王司馬..勾結圖謀不軌。庾亮徑直進入明帝寢宮見帝，痛哭流涕不勝悲哀。接著嚴肅地陳述了司馬..和司馬宗等人將要謀廢大臣，然後由他們共同輔政，社稷安危與否，就將決定於今日。庾亮言辭懇切，明帝因而感悟，使庾亮隨他一起入殿升御座，庾亮和王導一起受遺詔輔佐幼主。加庾亮為給事中，轉中書令。太后臨朝攝政，一切政事由庾亮決策定奪。
先前，王導執政，以寬和之政甚得眾心，庾亮則執政嚴厲任法，因而大失人心。再加上先皇明帝遺詔中褒揚大臣，沒有列上陶侃、祖約，陶侃、祖約懷疑是庾亮刪除了遺詔上的有關部分，就說了一些有怨氣的話。庾亮擔心會引起內亂，於是派溫嶠出鎮江州以為聲援，又修石頭城以作防備。當南頓王司馬宗再次圖謀廢除執政大臣時，庾亮殺了司馬宗並廢其兄司馬..官職。司馬宗，是皇室親屬，司馬..，是朝廷皇族中元老，且又為先帝之太保，天下都認為庾亮是在剷除宗室。
琅王牙人卞鹹，是司馬宗之黨，和司馬宗一起被誅。卞鹹之兄卞闡逃走投奔了蘇峻，庾亮以符節令蘇峻交出卞闡，蘇峻卻將卞闡隱藏保護起來。蘇峻多收納一些亡命之徒，專以威刑治眾，庾亮知道蘇峻必會作亂，就征他入朝任大司農。滿朝都認為不可這樣，平南將軍溫嶠數次上書制止，庾亮俱不採納。蘇峻於是同祖約一起舉兵反叛。溫嶠聽說蘇峻不接受朝廷詔命，便要領兵東下守衛京都，三吳之地也要起義兵來護衛，庾亮都不同意，而寫信對溫嶠說：「我擔憂西邊甚於擔憂歷陽，請足下千萬不要越過雷池一步。」既而蘇峻部將韓晃進犯宣城，庾亮派人抵抗，不能取勝，蘇峻乘勝兵臨京都。朝廷下詔，假庾亮節、都督征討諸軍事，與蘇峻戰於建陽門外。軍隊還未進入陣地，士兵們都棄甲而逃。庾亮乘小船向西去，亂兵到處搶掠，庾亮以弓箭左右射敵，不料失誤射中了船上的舵工，舵工應弦而倒，船上眾人大驚失色準備各自逃命。庾亮鎮定自若，慢吞吞地說：「這雙手怎樣才能射中敵人呢？」大家這才稍稍心安。
庾亮帶著三個弟弟庾懌、庾條、庾翼向南去投奔溫嶠，溫嶠素來敬重庾亮，雖然是敗退投奔而來，還是準備推舉他為都統。庾亮推辭，和溫嶠一起推舉陶侃為盟主。陶侃來到尋陽，仍因遺詔之憾不滿庾亮，當時人們議論陶侃會殺掉執政大臣以謝天下。庾亮非常害怕，等見到陶侃時，引咎自責，風神度量令人佩服。陶侃也就釋然不怪了，他對庾亮說：「你修石頭城來防備老夫，怎麼今天反過來又求我呀！」在一起宴飲閒談了一整天。庾亮吃薤菜時，留下薤白，陶侃問：「為何要這樣？」庾亮說：「因為薤白可以再種。」陶侃於是為之讚歎說：「庾元規不僅是風流倜儻，也有為政的實際才能啊。」
到達石頭城，庾亮派遣督護王彰討伐蘇峻之黨張曜，反被張曜打敗。庾亮將印璽符節文書送到陶侃那裡謝罪，陶侃回答說：「古人三敗，君侯才敗兩次。現在是緊急關頭，不應當計較這些。」又說：「朝廷政出多門，才產生國家的災禍。自從王室喪亂以來，豈是蘇峻一人為患。」庾亮率二千人堅守白石壘，蘇峻步兵萬餘人，從四面圍攻，士兵都感到恐懼。庾亮激勵全軍將士，拚死奮戰，蘇峻只好退兵，庾亮隨後追擊斬殺敵人數百。
蘇峻之亂平息後，成帝來到溫嶠的船上，庾亮得以進見成帝，哽咽悲泣，詔群臣與庾亮一起升座而坐。第二天庾亮又來稽首謝罪，請求賜歸，準備帶全家遠投山林江海。成帝派尚書、侍中拿手詔來安慰道：「這是國家社稷之災難，不是舅舅的責任。」庾亮上疏說：
臣是凡夫俗人，沒有經世之大才，只因是皇親，才累次獲得不該有的職位，這樣得到的越多，天下對我的議論怨謗也越多。皇家正值多災多難之際，我未敢抽身告退，於是聽從朝廷派遣輾轉奔波，不管安閒煩勞以盡職守。先帝病重之時，臣奉侍醫藥，在臨終受命，接受遺詔安排後事，這並不是因臣有德有才，都是因為我是親戚的緣故。臣知道自己擔當不了這樣的重任，但不敢違背先皇的旨意。就是普遍百姓相交都還有寄托之情，何況這是君臣大義，是自然之道，哀痛眷戀，不能違命。先帝當年恩顧於臣，情同布衣。皇恩深重，而臣命是輕，於是因感遇而忘身。再加上陛下年幼，尚且親理萬機，治理內外，臣處在這個地位上，只能是激勵驅馳，不敢有一點馬虎。雖然知道這也無濟於事，但只能這樣以死報效。自己才能低職位高，知進忘退，倚寵驕盈，都不自覺地表現出來。我進不能安撫朝廷內處，退不能崇賢敬長，才使行四海有所離心，誹議四起。
祖約、蘇峻忍受不了對我的憤恨，肆意逞兇，這都是由於臣才引起的。社稷震盪，宗廟廢毀，而且使陛下陷於困頓之中，陛下幾年謹慎辛勤，為天下之事勞心費神，抑鬱憂愁，這都是臣造成的，是臣的罪過。朝廷將我寸斬之，屠戮之，都不足以向祖宗七廟謝罪；臣就是身化為灰，被滅九族，也不足以平四海對我的怨恨。臣對不起國家，其罪實大，為天地所不容。現陛下憐惜不加誅戮，執法部門也寬容不予追究。從古到今，哪有不忠不孝像臣這樣的人。不能北門伏誅、苟延殘喘，就是活著，也和死了一樣，朝廷還有什麼理由將我放在人臣之列，我自己又有什麼顏面置身於人臣之中。
臣欲自投草澤之中，是出於悔過愧疚之心，而陛下詔書稱其為獨善其身。聖旨沒有體察到我的本意，是加重了我的罪責。願陛下糾正先朝任用我的失誤，雖然寬大為懷，保全性命，但應予以棄置，任其自存自滅，則天下就會知道朝廷獎懲勸戒的綱紀了。
疏奏上後，成帝下詔說：
所言懇切淒惻，令人讀之感歎，實在是舅舅處在為天下責難的位置，你已把道理都說盡了。如果天下都不明大義，你所遵循的理既是完全正確，又何必要改變人們固有的觀念呢！
叛賊蘇峻作亂，其橫暴連書史都沒有這樣的記載。是為天地所不容，人神所共怒。他今年不反，明年當反，這是人人都知道的。舅舅與諸位大臣毅然召他入京，正是不能容忍他的無禮於君。論情論理，怎麼能說是不忠的行為呢？若說是你自己率兵征討，導致失敗，應該繩之以法，以嚴肅國法，倒有道理。可舅舅又求告方鎮，合眾席捲而下，舅舅親著甲冑，使逆賊蘇峻梟首伏誅。大事既平，天下安定，使我司馬衍得以返朝，社稷復安，宗廟有奉，這難道不是舅舅和兩三位重臣忘身奮戰的結果嗎！正要按功獎賞，怎能去計較以前的過失呢。
況且天下大亂民生艱難，死者萬計，又與強敵隔江對峙。舅舅當上奉先帝的托囑之旨，共渡艱難，使我司馬衍這個不懂事的孩子有所依靠，則是天下的大幸。
庾亮準備退隱江湖，自暨陽向東走。成帝下詔讓有司擋住舟船。庾亮又請求在外鎮效命，於是出為持節、都督豫州、揚州之江西宣城諸軍事、平西將軍、假節、豫州刺史、領宣城內史。庾亮接受任命，出鎮蕪湖。
不久，後將軍郭默佔據湓口反叛，庾亮上表請求親自征討，於是以本官再加征討都督，率將軍路永、毛寶、趙胤、匡術、劉仕等步騎二萬，會合太尉陶侃一起消滅了叛軍。返回蕪湖，不接受朝廷的封賞。陶侃寫信給他說：「賞罰升降，是國家的信義，很奇怪你這樣矯情要獨為君子嗎？」庾亮回答說：「元帥指揮，武將們效命，我有什麼功勞呢？」堅決推辭不接受賞賜。晉號為鎮西將軍，又推辭。當初，以誅討王敦之功，封為永昌縣公。庾亮一次一次的辭讓，數十次上疏，最後朝廷才許之。陶侃死後，遷庾亮為都督江、荊、豫、益、梁、雍六州諸軍事，領江、荊、豫三州刺史，晉號征西將軍、開府儀同三司、假節。庾亮固辭開府之銜，遷移到武昌鎮守。
其時王導輔政，皇上年幼，局勢艱難，只維持著大體的局面，顧不上細小的事務，所委派的趙胤、賈寧等諸將，都不守法，大臣們為之擔憂。陶侃曾準備起兵廢除王導，但郗鑒不同意，這才罷了。現在，庾亮又想率眾廢黜王導，於是寫信給郗鑒，陳述王導的過錯，徵求郗鑒的意見，郗鑒仍不同意，此事只好作罷。
其時石勒剛死，庾亮有恢復中原的計劃，於是將豫州刺史之職授予輔國將軍毛寶，讓他與西陽太守樊峻領一萬精兵，共守邾城。又以陶稱為南中郎將、江夏相，率部曲五千人進入沔中。庾亮之弟庾翼為南蠻校尉、南郡太守，鎮守江陵。以武昌太守陳囂為輔國將軍、梁州刺史，進入子午道。又派遣一支偏師伐蜀，進到江陽，抓住了偽荊州刺史李閎、巴郡太守黃植，送到京師。庾亮率大軍十萬，佔據石城，為諸路大軍的後援，於是向朝廷上疏說：「蜀中和胡虜兩大寇凶暴日甚，他們內部相互拚鬥，眾叛親離。蜀賊雖弱而胡寇尚強，我們一邊屯田一邊防守，作為進取的準備。襄陽北接宛城許昌，南有漢水為屏障，其險足以自固，其地出產豐富可以足食。臣應移鎮於襄陽之石城下，並派遣諸軍遍佈江沔。有幾年時間，士卒得以操練，一有機會齊頭並進，直逼河洛。一旦舉事，使人們知其勝負存亡，開通回歸善良的道路，寬恕那些被威逼而降敵之人的罪行，應天時，順人情，誅逆賊，雪大恥，這是聖朝的頭等大事。願陛下批准我的計劃，支持我的這一事業。淮、泗、壽陽之地也應分兵進據，臣將予以籌劃部署。請朝廷公卿審議，以定其經略之策。」成帝讓臣下商議此請。當時王導和庾亮的想法相同，郗鑒認為物質準備不充分，不可貿然行事。庾亮又上疏，準備遷鎮襄陽。正值敵人進犯邾城，毛寶敗退，投水而死。庾亮謝罪，自貶三級，降為安西將軍。朝廷下詔讓他恢復原職。接著又拜為司空，其餘官職依舊，庾亮推辭不受。
庾亮自從邾城失陷後，憂悶成疾。王導死後，朝廷徵召庾亮為司徒、揚州刺史、錄尚書事，又推辭不受，成帝答應了。鹹康六年(340)去世，時年五十二歲。追贈為太尉，謚號為「文康」。弔喪時，成帝車駕親往。下葬時，又贈永昌公印綬。庾亮之弟庾冰上疏說：「臣瞭解以前的一些事情，也曾聽庾亮對我們說過，這些事一直耿耿於心。這才多次向朝廷陳請，已將近十年了。庾亮哪裡只是好謙讓而不恭從所命，看看昔日災禍出在身邊，有先帝神武，能謀劃決策，所以不費時日則寇滅亂平。論其功勞，則功歸聖主，論之時運，則由於天意而非人力。至如庾亮，因為聖主英明，只說是盡了自己的責，不必論功，不必獎賞。後來的失誤敗績，罪責大於以前的功勞，因此陛下下詔答應了他的奏請。庾亮實在是想著報效先帝和陛下的大恩大德，哪裡想到處聖世而身歿，一點小小的志願難以實現，國家存亡艱難，自己痛心疾首。願陛下發出明詔，維持先前賜予的恩惠，這樣庾亮當死而不朽。」成帝依從了所請。庾亮將下葬時，何充到了，感歎說：「將玉樹埋於土中，使人感情上怎麼受得了啊。」
當初，庾亮所乘的馬匹是的顱馬，殷浩認為的顱馬不利於主人，勸庾亮把馬賣了。庾亮回答說：「怎麼能將自己的禍事轉嫁給別人呢？」殷浩慚愧地退下。庾亮在武昌，殷浩和其他一些臣僚乘秋夜登南樓聚會，一會兒庾亮也來了，大家起來準備迴避，庾亮慢慢地說：「諸位稍留一會兒，老夫於此處興致不淺。」便坐在胡床上和大家一起談笑。其行為坦率，大都如此。他三個兒子：庾彬、庾羲、庾騄。