再回到群雄逐鹿的主戰場，先說東線。
東線的情況還要回過頭來從建安二十年（215）的那場合肥戰役說起，孫權在該戰中吃了大虧，為恢復實力和士氣，戰略上不得不採取守勢。次年10月曹操親自率兵來到合肥，此行不僅把夫人卞氏和長子曹丕都帶上了，還帶上了曹丕12歲的長子曹叡和女兒東鄉公主，當時曹丕太子的身份還未確立，這個舉動耐人尋味。
到合肥後，曹操聽取了張遼等人關於逍遙津之戰的匯報，又專程赴逍遙津進行了實地察看，在此發出了歎息。之後給張遼所部增加人馬，讓他移屯居巢。居巢是曹操決定開闢的一處新基地，它位於今安徽省桐城市南，這裡在濡須口的上游，距濡須口不到200里，距皖城也近在咫尺，有了這個基地，曹軍在長江防線爭奪中一定程度上改變了被動局面。
建安二十二年（217）正月，曹操到達居巢，但他的想法是先不急於攻打濡須口，而是奪回皖城，之後採取穩紮穩打的辦法徹底拔掉濡須口這顆釘子。然而不巧的是此時發生了瘟疫，這場瘟疫來勢兇猛，波及範圍包括整個北方以及長江流域，重創了曹軍。
曹植在一篇文章中記述了這場瘟疫的有關情況，其中寫道：「建安二十二年瘟疫流行，家家都有失去親人之痛，有的全家死光，有的整族滅絕。有人認為瘟疫是鬼神在興風作浪，但是罹患此難的，多是穿粗布衣服、吃草食的人家的孩子，而身居高庭大院，整天錦衣肉食之家，死的卻比較少。這是自然陰陽二氣失調而發生的瘟疫，哪裡是什麼鬼神，愚昧的人插起桃符來驅鬼，真的可笑。」
曹丕在給吳質的一封信裡透露，徐幹、陳琳、應瑒、劉楨都死於這場瘟疫，「建安七子」中的另一位重要人物王粲也死於這次行軍途中，推測起來也與這場瘟疫有關，「建安七子」幾乎同時死去了五人，這場大瘟疫也給文學事業造成了無法彌補的損失。曹操新任命的兗州刺史、司馬懿的大哥司馬朗親自到軍中慰問得病的士卒，問醫送藥，結果自己不幸染病，不治身亡。
因為有上次赤壁之戰的教訓，曹操深知軍中流行疾病會對部隊的戰鬥力造成很大傷害，所以不敢掉以輕心，有了撤兵的想法。
孫權其實也不想打，曹操老這麼折騰，他也煩了，這些年來他主要的精力都放在了合肥、濡須口方向，但實際上收穫甚微。呂蒙多次提醒他，就目前形勢看關羽的威脅遠遠大於曹操，應該早有防範，不能把注意力只放在合肥方向。
經過一番思考，孫權突然做出了一個令人意想不到的決定，他派都尉徐詳去曹操那裡求和。因為荊州的事孫權跟劉備鬧了一場，後來得了三個郡的地盤，算是跟劉備重修了舊好，現在又向曹操求和，孫權的戰略調整未免幅度太大。
此舉也十分冒險，不僅會讓劉備惱怒，而且曹操是否接受尚未可知，如果曹操不接受，自己一方士氣勢必受損。但孫權這麼做是經過計算的，此時曹操剛佔據了漢中，孫權知道劉備對此一直耿耿於懷，漢中這個地方，戴在益州的頭上是頂鋼盔，攥在曹操的手上就是把刺刀，劉備不想讓人弄一把刺刀頂著後背睡覺，說什麼也得把漢中搶到自己手中。
孫權得到情報，不久前劉備派張飛、馬超攻佔了漢中西面的武都郡治所下辯，這是全面攻擊漢中的信號，孫權確信曹操聽到這個消息後一定會如坐針氈，如果此時求和，曹操就有了撤退的台階。果然曹操已無心在合肥戀戰，接住孫權遞過來的梯子，下令回師。此次南征與上次一樣又是虎頭蛇尾，不是孫權本事大，而是劉備幫了忙。對孫權來說，能不打就不打，不付出任何實質性代價，一句軟話就把曹操哄得心情愉快地走了。
都說呂布最善變、劉備最務實，但從這件事上可以看出孫權其實比劉備還務實，孫權善於調整自己的姿態，在關鍵時刻往往幹出許多出人意料的事來，所以有人總結說，曹操擅長玩軍事，劉備擅長玩政治，孫權擅長玩外交。
曹操留下夏侯惇督各部共26個軍屯紮在居巢一帶，按一個軍一萬人左右計算，在此區域駐紮的部隊達20多萬人，這些部隊由夏侯惇任總指揮，曹仁、張遼等協助。留下這麼多精兵強將大概是為避免出現上次撤離時只留下7000人守合肥的驚險。
接下來劉備與曹操爭奪漢中，讓孫權大大地喘了口氣，但不幸的事也隨之發生，魯肅病逝了，年僅46歲，這讓孫權悲傷不已。魯肅為人方正，內外節儉，治軍整頓禁令必行，善談論，屬文辭，思度弘遠，有過人之明，大家都認為周瑜死後江東人物魯肅是魁首，他主持荊州事務以來竭力維持與劉備的同盟關係，基本保證了江東的西邊相安無事，他的去世是孫權一大損失。孫權親臨魯肅的葬禮，遠在成都的諸葛亮也派人前來弔唁。
魯肅臨終前沒有向孫權推薦繼任者，這時候最合適的人當數呂蒙，但不知何故孫權起初確定接替魯肅的是一個叫嚴畯的人。嚴畯字曼才，徐州刺史部彭城人，喜歡學習，精於詩、書、禮，文章寫得好，避亂江東，和諸葛瑾、步騭這些一塊來江東避難的北方人士關係很好。他的性格質直純厚，是個老實人，被張昭推薦給孫權，先後在孫權手下擔任騎都尉、從事中郎。聽說孫權交給自己這麼大一副擔子，嚴畯傻眼了，他知道自己的能力和特長，根本帶不了兵。
眾人向嚴畯道喜，嚴畯急忙說：「在下不過一介書生，根本不懂軍事，沒有這兩下子勉強去，必然會後悔。」嚴畯說得很真誠，甚至流下了眼淚。但孫權的意志也很堅決，非選嚴畯不可，看到嚴畯竭力推辭，孫權想試試他，就讓他騎馬，也不知道嚴畯假裝的還是真不會騎，一上馬就掉了下來，孫權這才收回成命。嚴畯後來一直在孫權身邊擔任文職，孫權稱帝后當過孫吳朝廷的秘書長。
孫權這才下令由呂蒙接任魯肅的漢昌郡太守一職，屯駐於陸口，除呂蒙原來所部人馬外，還有魯肅這些年積攢下來的一萬多人。魯肅是孫劉聯盟的堅定支持者，無論多麼困難魯肅都在維繫著聯盟不破裂，但呂蒙的想法截然相反。
如果魯肅是「鴿派」，呂蒙就是「鷹派」，關於當前的戰略問題呂蒙曾進行過思考，向孫權陳述過自己的見解：「可以讓征虜將軍孫皎守南郡，潘璋守白帝城，蔣欽率一萬人沿長江作為機動，我率兵佔據襄陽，這樣一來我們既不必憂慮於曹操，也不必看關羽的臉色了。劉備、關羽虛偽狡詐，反覆無常，絕不能信任他們。現在關羽之所以沒有進攻孫吳，只是因為陛下的英明，我們這些將領們還在，如果不在我們強壯時謀取荊州，一旦我們死了，還有成功的可能嗎？」
孫權認為呂蒙說得很對，但提出是不是可以先取徐州再取荊州，呂蒙認為不妥：「現在曹操遠在河北，被內部事務所牽制，暫時無力東顧，徐州的守兵雖然不足慮，可以一鼓作氣拿下，但那一帶地勢開闊，交通方便，適合於騎兵作戰，我們拿下徐州，曹操沒幾天就會殺來，還得派重兵去守。不如先取關羽，佔據整個長江防線，到那時我們進退就自如了。」
孫權覺得有道理，下定了先向西邊用兵的決心，主動向曹操求和就是這個戰略的第一步。但是，呂蒙到了陸口後卻不露聲色，反而跟關羽親熱。