大軍未動，痛失張飛，劉備仍執意東征。
消息傳到武昌，孫權知道這一仗是非打不可了，立即做出部署，迎擊蜀軍。孫權任命鎮西將軍、右護軍陸遜為大都督，假節，統一指揮集結於荊州各地的朱然、潘璋、宋謙、韓當、徐盛、諸葛瑾、步騭、鮮於丹、孫桓等部人馬，上述各部人馬總數約為5萬人。
陸遜時年38歲，比諸葛亮小兩歲，經過上次荊州戰役的考驗，陸遜的軍事才能已爐火純青，就任總指揮後他立即做出部署，將前沿各部人馬分佈於各處戰略要點，擺下六道防線：
一、由振威將軍潘璋負責守固陵郡，這個郡是孫權私設的，包括巫、秭歸、興、信陵、沙渠五個縣，與益州接壤，是荊州的西大門，構成第一道防線，潘璋兼任固陵郡太守，統一指揮本郡防務，郡內幾處重要據點也都分兵把守，其中陸遜守巫縣，李異守巴山，劉阿守興山。
二、由固陵郡沿長江而下是戰略要地夷陵，這裡由陸遜本人防守，陸遜命宋謙督水軍駐守於枝江，命安東中郎將孫桓守夷道，與夷陵互為外援，形成阻擊敵人的第二道防線。
三、由夷陵沿長江再往下是江陵，也就是南郡郡治，由虎威將軍朱然防守在這裡，朱然自己坐鎮於江陵，偏將軍韓當兼任永昌郡太守，輔助朱然，成為夷陵的後援，可以看作是第三道防線。
四、由江陵沿長江往下就是劉備、關羽之前在荊州的大本營公安，由綏南將軍諸葛瑾負責防守，諸葛瑾這時還兼任著南郡太守，協助他守公安的是周瑜的次子、興業都尉周胤，在公安附近還有建忠中郎將駱統率領的3000人馬守在孱陵，歸諸葛瑾指揮，構成第四道防線。
五、為防備蜀軍由長江北岸發起迂迴進攻，命建威將軍徐盛駐守當陽，徐盛同時還兼任廬江郡太守。
六、為防備蜀軍由長江南岸偷襲，任命鮮於丹為武陵郡都尉，守備在武陵郡，又命平武將軍步騭率萬人屯駐在長沙郡，以防不測。
孫吳的人馬不多，但佈防的層次清晰，各部人馬任務明確，以數道防線來扼守住幾處戰略要地，十分周密。
吳軍已擺好陣勢，只等劉備大軍前來。
劉備率大軍過了江州，出了三峽，首站來到了三峽東口的白帝城，劉備在此建立總指揮部，命前鋒張南以及吳班、馮習等部繼續進軍。
兩軍首戰發生在巫縣、秭歸一帶，吳班、馮習在此擊破吳軍的陸遜、劉異、李阿所部，分別佔領了這些地方。這時已經到了曹魏黃初三年即章武二年（222）正月，劉備把總指揮部遷至秭歸。
在秭歸，劉備遇到了曾做過關羽主簿的廖化，劉備十分高興。關羽擔任前將軍後任命廖化為主簿，關羽兵敗，廖化被吳軍俘虜，後來他裝死逃了出來。廖化一心回到益州，帶著母親晝夜兼程西行，走到秭歸遇上了劉備。劉備肯定詳細詢問了關羽臨死前的情況，廖化一一向劉備進行了匯報。廖化對荊州的事務很熟，劉備任命他為宜都郡太守，隨軍行動。
劉備擔心曹魏趁自己與孫權交戰之際從江北發起突襲，於是升任偏將軍黃權為鎮北將軍，讓他督率江北各路人馬以防魏軍。在江南方面劉備有了意外收穫，武陵郡的五溪蠻主動前來歸順。所謂五溪蠻，是指分佈於沅水上游若干少數民族的總稱，因他們主要居住於雄溪、樠溪、辰溪、酉溪、武溪五條溪流間而得名，其部落首領稱君長。劉備治理荊州期間，曾在這一帶設置黔安郡，對當地百姓有恩澤，各君長聽說老領導劉備回來了，都遣使到軍中請命，願意充當攻打吳軍的前鋒。劉備大為高興，命令侍中馬良前往武陵郡招納五溪蠻，分別授予各君長以官職，各部落都很滿意。
劉備原來或許想伐吳是場惡戰，沒想到開局如此順利。
劉備命令吳班和馮習繼續向夷陵進軍，如果攻下此城，就叩開了荊州的大門，徹底打敗吳軍的勝算就至少有一半了。
2月，在秭歸稍作停歇後劉備命吳班、陳式所部開始向夷陵發起攻擊，陸遜閉城不出，雙方陷入對峙。劉備命吳班以數千人平地立營，在夷陵城外發起挑戰。吳將看到吳班人馬不多，紛紛建議出擊，陸遜認為劉備此舉必然有詐，不能盲目出擊，只能再觀察一下。
陸遜向大家解釋了他的看法：「劉備舉軍東下，銳氣正盛，且居高守險，難以立即攻破，即使發起進攻可以把他們打退，也難以全殲，而稍有不利，則損我大局。現在應告誡將士，靜觀其變。此地如果是平原曠野，靜觀恐怕會遭受敵人突然襲擊，而蜀軍一直緣山行軍，兵力難以展開，我們可以抓住這個弱點慢慢將其拖垮。」陸遜的意思是打持久戰，不要幻想一戰退敵，但這些話並沒有說服大家，眾人都認為陸遜膽小懼戰，心裡憤憤不平。
這確實是劉備的一個計策，眼見陸遜閉城不出，劉備很著急，故意讓吳班示弱於吳軍，引誘吳軍出城交戰，他已在山谷間埋伏了重兵，準備打吳軍的伏擊。見陸遜不上當，劉備下令把埋伏於山谷間的8000人馬撤出，消息傳到城內，眾將對陸遜開始信服。
夷陵歷來都是軍事重鎮，是吳軍的第二道防線，這裡城堅池深，城內物資儲備充足，不是一朝一夕可攻下的。劉備改變思路，命張南率一部人馬攻打夷陵附近的另一處戰略要地夷道。
防守夷道的是安東中郎將孫桓，他是孫權的侄子。孫桓的父親叫孫河，是孫堅的族子，早年追隨孫堅四方征討，深得信賴。張南率部將夷道圍住，孫桓不支，向陸遜求救。陸遜不同意支援夷道，眾將急了：「孫桓可不是一般的人，眼見他被圍困，怎能不救？」陸遜不理會，他認為：「孫桓平時深得將士之心，夷道城內糧食充足，沒什麼可擔憂的，等我運用計謀，夷道之圍不救自解。」
陸遜雖然是總指揮，但手下這些將領多是孫策時代的舊將，有的是公室宗親，有的是江東大族，他們依仗資歷或者地位，向來驕傲自大，不大聽話。對於陸遜一再避戰，眾將領的不滿情緒日增，有時也會當面表現出來。有一次，陸遜火了：「劉備天下知名，曹操都有所忌憚，現在就在我們的對面，他是很強大的。諸君並受國恩，擔當重任，應當和睦同力，共剪此敵。我雖是一介書生，但受命於主上，之所以讓諸君屈居而聽命於我，是因為主上覺得大小事件我能把握分寸，又能忍辱負重，大家各自都有承擔的任務，希望不要推阻！」說到這裡，陸遜一按佩劍，厲聲道：「軍令就在那裡擺著，請別冒犯！」
陸遜強壓了大家的不滿，但這苦了孫桓，聽說陸遜不發兵來救，孫桓十分怨憤。其實這又是劉備的一招，想通過進攻夷道逼迫陸遜出戰，之所以選擇夷道，也是看中了孫桓的身份，劉備以為夷道是陸遜的必救之地，哪知陸遜不吃這一套，他鐵了心不出戰，來了個油鹽不進，劉備無奈。
轉眼間到了六月，蜀軍是冬天裡出發的，現在到了夏天。
圍困夷陵已有幾個月時間了，仍然看不到破城的希望。在這種相持不下的情況下，劉備再次調整部署，命各路蜀軍分頭佔據附近的要地，就地紮營，你打持久戰，我也奉陪。自秭歸沿長江而下，蜀軍各部人馬先後紮下了50多處營盤，連綿不絕，有數百里，最東端抵達了猇亭。
猇亭目前是湖北省宜昌市所轄的一個區，在其周圍分佈著葛洲壩、三峽等重要水利樞紐。在三國時代這裡還是一個小地方，位於長江岸邊，地勢險要，懸崖峭壁，江水湍急，暗礁叢生。相傳有一位將軍駐防此地，見這裡是兵家必爭之地，就命工匠修了一座亭子以示紀念。亭子竣工，將軍來視察，見亭上楹欄上刻一動物的圖案，形似虎卻類犬，將軍大怒，責問工匠此為何物，工匠嚇壞了，急中生智說此乃老虎獵食時的姿態，名為猇，將軍由怒轉喜，命工匠刻「猇亭」二字於亭上，這就是猇亭名字的由來，留傳至今。
有人甚至說這位將軍就是張飛，他曾任宜都郡太守，駐紮過此地。但這只是傳說，史書中沒有記載。「猇」是虎的吼聲，也引申為猛虎，以此作地名的還不少，山東省就有古猇縣。亭是縣以下的行政機構，相當於鄉，猇亭應該是南郡所轄的夷陵縣或夷道縣的一個鄉。