吳蜀這邊大動干戈，曹魏那邊也在緊張地注視著。
劉備東征前，曹丕曾召集謀臣討論劉備會不會給關羽報仇，大多數人認為蜀國是個小國，名將只有關羽，關羽死後蜀國上下陷入憂懼，無力惹起戰端。侍中劉曄不同意這個看法，他認為：「蜀雖小國，但劉備這個人生性威武自強，勢必興師動眾以顯示他的力量。況且劉備和關羽，於公是君臣，於私形同於兄弟。關羽死了不能為他興軍報仇，在情分上始終是說不過去。」
劉備率軍東征後，劉曄又提出一個頗為大膽的建議：「孫吳以江、漢為天險，向來無內臣之心。陛下雖然功德蓋天，但像孫權這樣的人也無法讓他感動改變。孫權因難求臣，不能相信他。孫權現在內外交困，所以才派使者前來，可見其情況之窘迫。現在正是時候，可以突然向他發起襲擊。一日縱敵，數世之患，不可不察！」
劉曄分析了形勢，認為天下雖然三分，然而曹魏獨佔其八，吳蜀各保其一，他們現在還相互攻伐，正是天欲亡之。劉曄建議趁著孫吳將重兵集結於夷陵一線的時機，渡江攻擊孫吳的後方，孫吳外有蜀漢的進攻，內有我方的襲擊，快則十天、慢則一個月必然滅亡。劉曄認為孫吳如果滅亡，蜀漢就孤單了，劉備即使趁機也侵佔了孫吳的一些地盤，但他們必然不能長久，何況即便孫吳被一分為二，蜀漢得到的也是其外圍，我們得到的才是核心。
這一招絕對夠狠，從孫權本人到他手下的精兵強將此刻都在大氣不敢喘地盯著蜀漢，後方十分空虛，如果曹魏從合肥方向突然出擊，孫吳的長江天險就很容易攻破，三足鼎立的局面可能提前結束。
但曹丕卻認為這個方案不可行：「人家稱臣願降，而我們要討伐他，這會讓那些也想來投降的人失去信任，這個實在不可，我們為何不接受孫吳的投降，而去襲擊蜀國的後方呢？」曹丕的思路大概是，既然合縱連橫，聯合孫吳一塊收拾蜀漢，效果不是一樣嗎？
劉曄不同意，他認為不一樣：「蜀漢遠而孫吳近，如果聽說我們興兵討伐，他自然會回軍，我們的目的難以達到。現在劉備已經憤怒，聽說我們也去攻打孫吳，知道孫吳必亡，一定會更加積極攻擊而與我們爭奪孫吳的地盤，不會改變原來的打算，這是必然的。」劉曄看得很清楚，你打劉備倉促間是打不著的，因為益州北有秦嶺、漢中，東有長江上的重重關隘，你要打他就會縮回去，你毫無辦法。而孫權卻是現成的一盤菜，如果下決心，他必定玩完。曹丕還是沒有接受這個建議，但也沒有按照他說的藉機攻打蜀漢，如果他這時出兵漢中，或者由上庸三郡向蜀漢的三巴地區攻擊，結果也很難說。
曹丕沒有接受劉曄的建議，是因為他缺少戰略眼光嗎？倒也不一定，曹丕比其父差點勁，但絕不是庸才，更不是蠢材，他之所以沒有採取斷然措施在吳蜀爭鬥中攪一下局，是因為他才登基，沒有絕對把握的事不能做，現在作壁上觀不失為一步穩棋。
後來聽說劉備拉起數百里連營與吳軍對峙，曹丕評論說：「劉備看來太不懂軍事，豈有營寨連綿700餘里而可拒敵的？『苞原隰險阻而為軍者為敵所擒』，劉備犯了兵家大忌，孫吳的捷報不日可至！」曹丕在這裡引用了一句現在已失傳的古代兵法，其大意是在雜草叢生、地勢平坦、潮濕低窪、艱險阻塞等處安營的軍隊，一定會被敵人打敗擒獲。就在曹丕說完這些話後的幾天，蜀軍果然失敗了。
這一年的六月是閏月，在相持數月後陸遜決定發起戰略反攻。
陸遜向孫權報告了情況，準備立即行動，眾將有些不理解：「要進攻也應該在當初，現在蜀軍已深入近600里，雙方相持七八個月了，各處要地都被他們佔領固守，發起攻擊必無法得利。」
對大家的這個疑惑，陸遜解釋道：「劉備是狡猾的敵人，他經歷過的事情很多，剛開始集結，他用心專一，此時不能進攻。現在他已經在這裡很久了，不能取勝，士氣受挫，又沒有新的計策，夾擊此敵，正是現在！」
陸遜命令攻擊蜀軍其中的一營，但是未能取勝。眾將更不滿了，抱怨道：「這是讓士卒白白送死啊！」換成別的主帥此時該崩潰了，但陸遜的內心很強大，也很有信心，他對眾將說：「我已經找到破敵的辦法了！」陸遜命令再次發起攻擊，這回每個士卒手裡拿一束干茅草，用火攻的辦法對付蜀軍，結果收到了奇效。農曆閏六月正是夏末，長江中游一帶氣候乾燥，有時還會刮起大風，這些都利於火攻。蜀軍夾山築營，地勢狹促，一旦起火，施救困難，各地兵營同時燃起大火。
算起來這已是十幾年來長江沿岸燃起的第二把著名的大火了，就兵法而言，不必非得創新，那些好使的招數，照搬照學就行。吳軍趁勢發起全面反擊，蜀軍被連破40多座營寨，蜀將張南、馮習及助戰的胡王沙摩柯等戰死，杜路、劉寧等被迫投降。
戰局突轉直下，讓劉備驚呆了。
劉備倉皇逃出兵營，退入馬鞍山，趕緊在那裡部署兵力自衛。現在全國叫馬鞍山的有20多處，此馬鞍山不在安徽省，而在湖北省宜昌西南。吳軍除陸遜督本部猛攻外，韓當、朱然、諸葛瑾等也同時督率所部進擊，蜀軍士氣瓦解。有的史書記載蜀軍死者數萬，還有的史書記載說蜀軍被殺的超過8萬，後面這個說法有點誇張了，但無論如何蜀軍損失慘重，幾乎大敗於一夜之間。
劉備畢竟經歷過大風大浪，他知道如果待陸遜指揮大軍合圍上來，自己將被困於馬鞍山無法脫身，於是連夜突圍。這次突圍狼狽異常，山路崎嶇，騎馬很危險，劉備是被驛人抬著闖出重圍的，為了逃命，驛人們焚燒了身邊像鐃、鎧甲這樣的東西，才阻住了敵人的追擊。劉備發兵夷陵，沿路設置許多驛站，從夷陵直到白帝城一路都有，劉備成功突圍，最後依賴的是這些驛站裡的人。鐃是一種樂器，驛人們燒的可能是它的木柄。有記載說驛人燒鐃鎧之處名叫石門，在秭歸縣以西。
劉備的親隨幾乎打光了，「僅得身免」不算誇張。劉備一路狼狽而逃，一口氣跑了幾百里，沿途看到的全是慘象，蜀軍的舟船軍械、水軍步軍的物資損失殆盡，屍體漂流在江面上，有的地方堵起來很高。劉備是打了一輩子仗的老兵，但此情此景仍然讓他驚駭悲憤，大呼道：「我居然被陸遜打敗羞辱，難道這是天意嗎？」
劉備一行倉皇逃到上夔道時發現情況不妙，前面的道路已被吳軍截斷。擋在劉備逃亡路上的吳軍將領，正是曾被蜀軍圍困於夷道的25歲小將孫桓，劉備聽說是他，更憤憤然，他曾在京口見過孫桓，孫桓是孫權的侄子，劉備是孫權的妹夫，孫桓見了劉備還得喊一聲表姑父呢。那時孫桓還是個青春期沒結束的少年，現在居然擋住姑父不讓走，劉備憤恚道：「我在京口，孫桓還是小兒，沒想到他今天也會逼迫我至此啊！」
後來劉備一行放棄大路，從山裡面翻越險隘才得通過。
劉備退到了三峽的東口，也就是白帝城。
還未等喘息，各路戰報陸續傳來，除已知的張南、吳班、馮習等人戰死外，蜀軍主要戰將幾乎無一倖免。傅肜為掩護劉備撤退而負責殿後，他們作戰十分勇敢，傅肜身邊的士卒一個個倒下，最後只剩下他一個，但傅肜依然鬥志不減。吳軍勸他投降，傅肜罵道：「吳狗，我大漢將軍哪有投降的？」罵完繼續交戰，最後戰死。
剛剛接替秦宓任從事祭酒的程畿乘船溯流而退，吳兵快要追到了，大家一看形勢不妙，紛紛說：「敵人馬上就來了，快棄大船乘小舟逃命吧！」程畿不肯，對大家說：「我在軍中，從來不習慣在敵人面前逃命！」結果他也戰死了。
劉備雖然到了白帝城，但這裡蜀軍並不多，依然危險重重，大家都勸劉備快走，但是劉備很固執，不想走了。損失巨大，慘不忍睹，悲傷難忍，死就死在這裡吧！
幸好這時有兩支蜀軍人馬迅速靠近白帝城，眾人才稍稍安心。一支人馬是牙門將向寵率領的隊伍，當時蜀軍各營幾乎全部損失，只有向寵的軍營得以保全。另一支人馬是從益州方向趕來的，巴西郡太守閻芝聽說前線吃緊，緊急徵兵，加上本郡原有人馬，湊齊了5000人，命漢昌縣長馬忠率領趕到白帝城護駕。
馬忠字德信，巴西本郡人，少為郡吏，後被舉為孝廉，任漢昌縣長。劉備和馬忠談話，對他大為讚賞，對身邊的尚書令劉巴說，馬忠是與黃權不相上下的人才。
除劉備親自率領的這一路，江北和江南還各有一支人馬，他們怎麼樣了呢？
先說江北的一路，它們由鎮北將軍黃權率領，由於他沒跟劉備的主力部隊一起行動，而是在江北負責警戒曹魏方向，所以有了生還的可能。但是黃權卻沒有那麼好的運氣，由於夷陵方向兵敗突然，黃權毫無準備，想跑都來不及了。
在陸遜指揮各路人馬圍攻劉備的同時，黃權被吳將陸遜率部圍困，由於道路隔絕，黃權所部成為孤軍，最後不得已投降了曹魏，被曹丕拜為鎮南將軍，出入陪乘，給予很高禮遇。就像對待孟達那樣，曹丕也很喜歡黃權，親自在洛陽召見他。
曹丕曾對黃權說：「將軍捨逆效順，是效仿陳平、韓信嗎？」黃權回答說：「臣受劉主殊遇，降吳不能，還蜀無路，所以才來歸命。敗軍之將只求免死，何來效仿古人啊？」這時候從蜀地傳來消息，說黃權投降後，其妻子兒女均被誅殺，黃權不信，所以不發喪。曹丕親自過問此事，專門下詔要黃權發喪，黃權向曹丕請求道：「我和劉主公以及諸葛亮推誠以待，互相信任，他們二人知道我的心志，這件事還有很多疑問，請觀察一下再說。」後來如黃權所料，劉備並沒有為難他的家屬，當時確實有人建議把黃權的妻子兒女抓起來，劉備不同意：「是我辜負了黃權，黃權沒有辜負我。」劉備大概想起了黃權當初勸他的話，後悔自己太輕敵了。
再說江南的這一路，馬良奉劉備之命糾合武陵郡的五蠻溪等少數民族部落，本意是想助攻孫吳，結果陸遜在夷陵動手的同時，駐防長沙郡的吳將步騭也突然出擊。
馬良不敵，被殺。