劉備決定征討孫權。
東征是在關羽敗走麥城的兩年半以後。這就至少說明此戰的目的，並不完全是為關羽報仇。真正具有決定性意義的，是這段時間內天下大勢的變化。
實際上，關羽死後一個月，重大事件就接連發生。建安二十五年（220）正月，曹操去世，太子曹丕繼承魏王王位。十月，曹丕逼漢獻帝禪讓，代漢稱帝，改元黃初。第二年四月，劉備稱帝，建元章武。八月，孫權接受曹丕冊封的吳王稱號，次年建元黃武。
這樣一來，當時的天下就有了三種年號（曹魏的、蜀漢的和孫吳的），兩個皇帝（曹丕和劉備），一個獨立王國的國王（孫權），三分天下之勢初步形成。
與此同時，孫劉聯盟也公開破裂。
奪取南郡後，孫權與劉備徹底翻臉，宣佈只承認劉璋是益州牧，曹操則宣佈孫權兼任荊州牧。也就是說，孫權承認曹操是中央，曹操承認荊州是孫權的，他們也都不承認益州是劉備的。按照這個邏輯，原本既是荊州牧，又是益州牧，還是豫州牧的劉備，現在什麼都不是。
劉備當然不會善罷甘休。
於是，劉備在稱帝六個月後，發動了順江東下討伐孫權的戰爭。由於劉備駐軍猇亭（猇讀如消，在今湖北宜都北）和夷陵（在今湖北宜昌東南），故史稱「夷陵—猇亭之戰」，簡稱「夷陵之戰」或「猇亭之戰」。
夷陵之戰與官渡之戰和赤壁之戰，堪稱這段歷史上的三大戰役，而且都以戰爭發動者的失敗而告終。官渡之戰是袁紹發動的，袁紹失敗。赤壁之戰是曹操發動的，曹操失敗。夷陵之戰是劉備發動的，劉備失敗。
這是天意，還是人謀？
人謀。
其實，殺死關羽奪取荊州以後，孫權就很清楚自己與劉備的關係已經徹底破裂，即便承認他是益州牧也無濟於事。於利，劉備要奪回荊州；於義，劉備要報仇雪恨。一場大戰勢所難免，孫權不能不未雨綢繆。
因此劉備稱帝后，孫權就把自己的前線指揮部從公安遷到了鄂城（今湖北鄂州），改名武昌（不是現在湖北武漢的武昌區），並在長江沿岸布下道道防線。可見孫權一直在提防劉備，他打的是有準備之戰。
為此，孫權還在政治上積極靠攏曹魏，甚至向代漢稱帝的曹丕上表稱臣，等於公開承認曹丕篡漢是正當的，曹魏政權是合法的。對此，江東集團頗有不同意見。孫權卻坦然地說：想當年，高皇帝不也接受了項羽的封號，當了漢王嗎？隨機應變，權宜之計，有什麼關係呢？[37]
這也就是孫權才幹得出來的事。
事實上，容貌奇偉目露精光的孫權十分沉得住氣。前面說過，他其實是贊成魯肅的設計，也是準備要當皇帝的。但是他不著急。因為他相信的政治哲學是螳螂捕蟬，黃雀在後。因此他總是後發制人，也總是笑在最後。
相反，劉備卻很浮躁。
公元221年5月15日（曹魏黃初二年四月丙午），劉備在成都西北武擔山即皇帝位，七月便御駕親征，並且命令張飛到江州（今重慶）會合。結果張飛還沒動身，就被部下殺死，首級也被拎到孫權那裡去了。
這可真是出師不利，劉備卻一意孤行。忠誠而英勇的趙雲由於對東征持保留意見，甚至不得隨軍。這時，關羽陣亡，黃忠病故，張飛被殺，剩下的馬超防魏於北，趙雲不受信任，東征的隊伍中還有像樣的將領嗎？[38]
沒有。這個隊伍中也沒有一流的謀臣和軍師。龐統早已戰死，法正也已去世，諸葛亮鎮守成都走不開。指揮這場戰爭的，只能是劉備自己。
劉備卻屢犯錯誤。
其實，劉備軍中也有明白人，偏將軍黃權就是。黃權對劉備說，吳軍驍勇善戰，不好對付；我軍順江而下，進易退難。因此黃權建議，由他自己擔任先鋒試探深淺，劉備則在後方坐鎮指揮，以免孤軍深入的風險。[39]
可惜劉備不聽。他把黃權打發到江北，自己則不顧一切地向前推進，率領大軍穿過長江三峽，並在公元222年的農曆正月打進了東吳王國的西大門夷陵。
吳軍卻大踏步地撤退了。
下令撤退的是陸遜。陸遜跟孫權一樣，也是一個非常沉得住氣的人。他很清楚，劉備來者不善銳氣正旺，又憑借高地據守險要，因此必須避其鋒芒打持久戰。只要把蜀軍拖成疲勞之師，就能靜觀其變以求一逞。
陸遜的估計完全不錯。來勢洶洶的蜀軍被死死堵在猇亭前線，只能駐紮在夷陵到猇亭數百里的崇山峻嶺間。這是陸遜主動讓給劉備的，卻未必是什麼福地。
劉備當然不會坐等。可惜，儘管他一再挑釁，陸遜卻穩坐釣台拒不應戰。一連幾個月找不到決戰機會的蜀軍情緒低落，再加上運輸困難，給養不足，天氣漸熱，他們的人心越來越渙散，實際上已成強弩之末。
這時陸遜宣佈，反攻的時機到了。
就在吳軍士氣高漲之時，劉備的破綻也暴露無遺。他到達猇亭前線後，放棄了水陸並進的有利條件，反而命令水軍上岸，立營數十屯，綿延七百里。遠在洛陽的曹丕得到消息後立即斷定：我看孫權的捷報就要來了。[40]
陸遜用的，則是赤壁之戰中的老辦法。他命令先頭部隊的士兵每人都帶一把茅草，到了劉備的軍營就放火，同時進行猛攻。一旦火勢形成，諸軍同時出擊。
這一辦法果然奏效。在陸遜的號令下，吳軍主力齊集猇亭大戰劉備，連拔蜀軍四十餘營。劉備猝不及防，焦頭爛額倉皇出逃。蜀軍土崩瓦解，狼奔豕突，屍骸塞滿長江漂流而下，再也回不了益州。[41]
陸遜一戰告捷。
這是繼官渡和赤壁之後第三次劃時代的戰爭。官渡之戰後，北部中國成了曹操的天下；赤壁之戰後，南部中國成了對抗的力量；夷陵之戰後，曹魏固然過不了長江，孫吳和蜀漢也吞併不了對方。
圖據《中國歷代戰爭史地圖集》。
三國鼎立，已成定局。
劉備的野心也畫上了句號。他在閏六月兵敗猇亭，八月退回巫縣（今重慶巫山），之後駐蹕白帝城（今重慶奉節東）。不久，劉備就染疾在身，回天無力。據說，他曾寫信給陸遜，表示將要捲土重來。陸遜卻坦誠地勸他不必送死，還是安心養傷為好。[42]
實際上劉備也知道自己將不久於人世，便有條不紊地安排後事。他把十七歲的長子劉禪（讀如善）托付給了丞相諸葛亮，並為他選擇了一位副手——尚書令李嚴。
公元223年6月10日（章武三年四月二十四日），劉備駕崩於永安宮，享年六十三歲。[43]
諸葛亮的時代開始了。
[37]見《三國誌·吳主傳》裴松之注引《江表傳》。
[38]見《三國誌·趙雲傳》裴松之注引《雲別傳》。
[39]見《三國誌·黃權傳》。
[40]見《三國誌·文帝紀》。
[41]關於本次戰爭，無另注者均見《三國誌·陸遜傳》。
[42]見《三國誌·陸遜傳》裴松之注引《吳錄》。
[43]見《三國誌·先主傳》。